淺談小分子新藥化合物專(zhuān)利申請

2012年11月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),知識產(chǎn)權,政策法規,文獻綜合 | Posted by: 朱貴東

眾所周知，新藥研發(fā)是一項高投資、高回報的行業(yè)。一類(lèi)新藥從立項到批準投產(chǎn)通常需要長(cháng)達十年的時(shí)間，是一項由分子生物學(xué)、藥物化學(xué)、分析化學(xué)、藥劑學(xué)、動(dòng)物學(xué)、制藥工藝學(xué)等多種學(xué)科相互滲透、相互合作的復雜系統工程。因為常常高達數億美元的投資、以及極高的淘汰率，導致了新藥研發(fā)的高風(fēng)險。而研發(fā)集團投入回報的主要保障就是各國政府為鼓勵企業(yè)研發(fā)創(chuàng )新而對知識產(chǎn)權的保護。因藥物是一項民生工程，政府既要刺激企業(yè)的創(chuàng )新積極性，同時(shí)也要把藥物價(jià)格控制在人民群眾可以承受的范圍。所以，企業(yè)在申請專(zhuān)利時(shí)如何利用現有專(zhuān)利法，在合法基礎上最大限度的提高并延長(cháng)知識產(chǎn)權保護范圍，保護企業(yè)的利益顯得尤為重要。

藥物專(zhuān)利申請通常被認為可以分成六個(gè)方面：（一）覆蓋一般通式結構的基本化合物專(zhuān)利，其中含有覆蓋面相對較窄且結構相對具體的代表性化合物、常見(jiàn)前藥及代謝物等；（二）包括可藥用鹽、多晶形及溶劑化物的衍生物專(zhuān)利；（三）化合物制備工藝專(zhuān)利；（四）藥物組合物（配伍或聯(lián)合用藥）專(zhuān)利；（五）制劑專(zhuān)利；以及（六）適應癥用途專(zhuān)利。藥物專(zhuān)利有效期在大多數國家自申請日開(kāi)始二十年（包括美國在1995年6月8號后申請的專(zhuān)利）。考慮到新藥研發(fā)的長(cháng)周期，藥品批準上市以后對藥品的真正有效保護期并不是很長(cháng)—平均8年左右，要延長(cháng)專(zhuān)利的有效期并增加知識產(chǎn)權的保護范圍無(wú)外乎深度和廣度兩個(gè)方面，就是最大限度地利用現有專(zhuān)利法的保護期（專(zhuān)利有效期）和提高專(zhuān)利的保護范圍。所以制藥集團除了通過(guò)技術(shù)革新，最大限度地縮短研發(fā)周期以外，還經(jīng)常申請基本化合物專(zhuān)利以外的專(zhuān)利來(lái)延長(cháng)上市藥品的保護時(shí)間。當然是否得到額外的專(zhuān)利完全取決于自身的創(chuàng )新性或申報主體的不可預見(jiàn)性。詳細內容另文討論，本文主要討論申請各類(lèi)專(zhuān)利的契機和覆蓋范圍。

所有專(zhuān)利申報的時(shí)間和專(zhuān)利權利要求的覆蓋面都象一把雙刃劍，比如提前申請、增加權利要求有益于前移優(yōu)先權日期，抑制競爭企業(yè)的切入，但前者不利于產(chǎn)品上市的有效保護期，后者不利于專(zhuān)利的核準，即使得到國家知識產(chǎn)權局的權利授予，也不能完全避免競爭對手以后對授予權限的訴訟挑戰。

當今制藥界的競爭日趨激烈，可專(zhuān)利的小分子結構空間也越來(lái)越窄。一般來(lái)說(shuō)基本化合物專(zhuān)利應盡早申報，除非專(zhuān)利權人自信該類(lèi)化合物結構的發(fā)明極具偶然性，而這種偶然性短期內相關(guān)企業(yè)不會(huì )碰到。對有開(kāi)發(fā)前景的候選藥考慮申請一項或多項諸如可藥用鹽、晶形、工藝、組合、及適應癥等專(zhuān)利，以便延長(cháng)化合物專(zhuān)利的有效保護期。一般來(lái)說(shuō)，非化合物專(zhuān)利權人也應該申請其它相關(guān)專(zhuān)利，不過(guò)需要考慮到作為非化合物專(zhuān)利權人即使能得到這類(lèi)專(zhuān)利授權，具體的專(zhuān)利實(shí)施也可能侵犯化合物專(zhuān)利權人的知識產(chǎn)權。因此，二至六項專(zhuān)利的申報時(shí)間可以相應推遲。當然潛在的風(fēng)險包括其它公司搶先申報和新藥研發(fā)技術(shù)日新月異，越來(lái)越難以證明權利要求的不可預見(jiàn)性或創(chuàng )新性。

基本化合物專(zhuān)利的權利要求至少要考慮兩方面的廣度，一個(gè)是化合物結構覆蓋范圍，另一個(gè)關(guān)于是否包括，或包括多少可藥用鹽、晶形、工藝、組合、及用途等相關(guān)內容。通常認為提高結構的覆蓋面有機會(huì )增加專(zhuān)利權人的保護范圍，但需要相應的數據支持權利要求，否則并一定能提高知識產(chǎn)權局的授權范圍，即使得到授權也很難避免將來(lái)競爭公司的訴訟挑戰。對沒(méi)有被授權的部分作為已有事實(shí)還會(huì )阻止將來(lái)的專(zhuān)利申請，之所謂損人害己。所以慎重、恰當的選擇權利要求非常重要。化合物專(zhuān)利包含的內容或范疇也同等重要，專(zhuān)利覆蓋范圍越廣固然預防其它公司切入的機會(huì )，同時(shí)也限制了自己將來(lái)延長(cháng)化合物專(zhuān)利壽命的契機。所以在確定權限要求時(shí)需充分考慮將來(lái)申請比如可藥用鹽、晶形、工藝、組合、及用途專(zhuān)利的幾率，留出將來(lái)申報的空間。當然，每個(gè)專(zhuān)利的申請都和指定用途緊密相連，在申報用途權利要求的時(shí)候一定要有遠見(jiàn)。

以最近聯(lián)邦巡回上訴法院宣判的關(guān)于侵害禮來(lái)專(zhuān)利案（案卷號：2010-1105，http://caselaw.findlaw.com/us-federal-circuit/1534488.html）為例，禮來(lái)集團早在1983年申報了包括吉西他濱為實(shí)施例在內的專(zhuān)利申請，并于1989年被頒發(fā)美國專(zhuān)利證書(shū)（美國專(zhuān)利號4 808 614，簡(jiǎn)稱(chēng)614），有效期至2010年5月15日，主要用于抗病毒感染。該專(zhuān)利中第17欄陳述：“申報化合物除了抗病毒用途以外，專(zhuān)利申請書(shū)包含的一些化合物，尤其是實(shí)施例8（吉西他濱）在通常抗癌篩選中也表現出良好的抗腫瘤活性”，但在該專(zhuān)利的部分繼續或繼續申請的權利要求部分均沒(méi)有包括抗腫瘤用途。隨后禮來(lái)集團又申報了包括吉西他濱在內的同類(lèi)化合物的新的專(zhuān)利申請，權利要求完全是抗腫瘤用途。該專(zhuān)利于1995年11月7日頒發(fā)（美國專(zhuān)利號5 464 826，簡(jiǎn)稱(chēng)826），有效期至2012年11月7日。在后來(lái)和仿制藥公司Sun Pharmaceutical的專(zhuān)利訴訟中，密執安地方法院以及聯(lián)邦巡回上訴法院一致認為禮來(lái)826專(zhuān)利屬“重復專(zhuān)利”，被認為無(wú)效。所以Sun Pharmaceutical不構成對614專(zhuān)利侵權。由此可見(jiàn)，如果禮來(lái)最初有意重新申請以此類(lèi)專(zhuān)利化合物用于抗癌用途的話(huà)，不應該在同一化合物專(zhuān)利申請中同時(shí)披露部分化合物的抗癌用途。當然，這也有可能提高在以后的時(shí)間里其它公司申請這類(lèi)化合物抗癌用途的可能性。

我國現有約6000家制藥公司，其中大部分為中小型企業(yè)，效益、結構、技術(shù)及管理水平也參差不齊，對知識產(chǎn)權的認識也有待提高。所以中國專(zhuān)利的申請也極具有地區特色。除了要在恰當時(shí)機申請恰當范圍的專(zhuān)利以外，還要考慮專(zhuān)利法的實(shí)施情況。比如說(shuō)個(gè)別企業(yè)為追求自己的經(jīng)濟利益，重復建設，惡性競爭，經(jīng)常利用現有專(zhuān)利法的盲點(diǎn)或實(shí)施的難度，未經(jīng)授權侵犯專(zhuān)利權人的合法權益。而專(zhuān)利訴訟又耗時(shí)長(cháng)久，小公司時(shí)常被拖垮。所以，對于相對較難執行的專(zhuān)利項目，比如合成工藝專(zhuān)利等，按照中國專(zhuān)利法，專(zhuān)利權人有義務(wù)申報最佳工藝，而技術(shù)上又相對容易拷貝，所以很多公司選擇不申請專(zhuān)利，而更強調公司內部的保密措施。

除此之外，還要估計到競爭公司也有可能利用現行《專(zhuān)利法》或SFDA的《藥品管理辦法》，有意識的延長(cháng)競爭公司的新藥研發(fā)進(jìn)度來(lái)相對提高自己產(chǎn)品的競爭力。比如說(shuō)，現行《藥品管理辦法》第十八條明確指出，“申請人應當對其申請的藥物或者使用的處方、工藝、用途等，提供申請人或者他人在中國的專(zhuān)利及其權屬狀態(tài)的說(shuō)明”，也就是說(shuō)，競爭公司可以利用專(zhuān)利侵權訴訟要求國家食品藥品管理局暫停其它公司相關(guān)臨床實(shí)驗或審批的程序。

必須說(shuō)明，侵犯專(zhuān)利權的行為是指未經(jīng)專(zhuān)利權人同意或行政許可，以生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)為目的實(shí)施他人專(zhuān)利的行為。按照中國專(zhuān)利法這不包括為科學(xué)研究試驗而使用有關(guān)專(zhuān)利，從技術(shù)角度判斷專(zhuān)利技術(shù)是否可行，或探討如何改進(jìn)專(zhuān)利技術(shù)。雖然研究行為不構成侵權，但是最終技術(shù)成果的實(shí)施則可能侵權。專(zhuān)利由國家知識產(chǎn)權局授權，但并不代表被授權人最終的所有權。專(zhuān)利作為一種無(wú)形資產(chǎn)，其新穎性、創(chuàng )造性、是否公開(kāi)充分性的評判常常會(huì )出現模糊地帶，高級人民法院的最終判決才真正確認最終所有權的歸屬。

綜上所述，新藥知識產(chǎn)權的保護不僅重要，也很復雜，以上幾點(diǎn)僅僅是筆者個(gè)人作為多年新藥研發(fā)的一些膚淺見(jiàn)解，希望和讀者共同探討，起到拋磚引玉的作用。但無(wú)論如何，知識產(chǎn)權的充分保護是一個(gè)制藥企業(yè)生存與發(fā)展的命脈，需要企業(yè)決策者的充分重視。

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