生物類(lèi)似藥和化學(xué)仿制藥雖然都有著(zhù)共同的目標—治病救人,并且都屬于仿制藥類(lèi)別,但是兩者顯著(zhù)不同。相比于化學(xué)仿制藥,生物類(lèi)似藥主要有“兩高”的特點(diǎn):即技術(shù)門(mén)檻高、投資門(mén)檻高。一般認為生物類(lèi)似藥研發(fā)通常需要8-10年,比化學(xué)藥仿制藥3-5年要長(cháng)很多。世界最大的仿制藥公司之一、著(zhù)名跨國藥企諾華旗下的山德士認為一種典型的化學(xué)仿制藥的仿制成本為2-3百萬(wàn)美元,而對于生物類(lèi)似藥而言,這一數字則高達0.75-2.5億美元,兩者相差約百倍。盡管上述研發(fā)所需的時(shí)間和金錢(qián)成本在不同的報道會(huì )有所不同,但是沒(méi)有爭議的是:生物類(lèi)似藥比化學(xué)仿制藥所需時(shí)間更長(cháng),投資成本更高。上述的不同,是由于兩類(lèi)藥的諸多不同造成的,本文就力圖探討兩者的不同之處。
表1 原創(chuàng )化學(xué)藥與生物藥的差異
化學(xué)藥 | 生物藥 | |
---|---|---|
產(chǎn)品本身的差異 | 化學(xué)合成 | 通過(guò)細胞或生物體生物合成 |
低分子量 | 高分子量 | |
理化性質(zhì)確定 | 理化性質(zhì)復雜 | |
穩定 | 對熱敏感 | |
單一分子實(shí)體,高度化學(xué)純 | 非均一混合物,理化性質(zhì)易變,難以標準化 | |
可以不同方式給藥 | 通常注射給藥 | |
通過(guò)毛細血管快速進(jìn)入循環(huán)系統 | 更大的分子,主要通過(guò)淋巴系統進(jìn)入循環(huán)系統,易于發(fā)生蛋白水解 | |
可分布于任何器官/組織 | 通常只分布于血漿和/或胞外體液 | |
通常有特定的毒性 | 絕大多數為受體介導的毒性 | |
通常無(wú)抗原活性 | 通常有抗原活性 | |
生產(chǎn)過(guò)程的差異 | 通過(guò)化學(xué)分析方法可以完全表征 | 難以表征 |
易于純化 | 純化過(guò)程長(cháng)且復雜 | |
污染通常易于避免,容易檢測并去除污染物 | 更易混有污染物,檢測更難,去除通常不太可能 | |
生產(chǎn)過(guò)程與環(huán)境的微小變化對產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有影響 | 產(chǎn)品質(zhì)量對于生產(chǎn)過(guò)程與環(huán)境的微小變化非常敏感 |
要想了解生物類(lèi)似藥和化學(xué)仿制藥的差異,首先需要弄清楚原研生物藥和化學(xué)藥的差別,表1就系統總結了兩者的差別。表2則總結了生物類(lèi)似藥和化學(xué)仿制藥的主要區別。
表2 生物類(lèi)似藥、化學(xué)仿制藥與原研生物藥之比較
過(guò)程 | 原研生物藥 | 生物類(lèi)似藥 | 化學(xué)仿制藥 |
---|---|---|---|
生產(chǎn)制造過(guò)程 | 通過(guò)細胞或生物體生物合成 | 通過(guò)細胞或生物體生物合成 | 化學(xué)合成 |
對生產(chǎn)過(guò)程的變化敏感:昂貴的特定生產(chǎn)設施 | 對生產(chǎn)過(guò)程的變化敏感:昂貴的特定生產(chǎn)設施 | 對生產(chǎn)過(guò)程的變化不大敏感 | |
很難重復性生產(chǎn) | 很難重復性生產(chǎn) | 易于重復性生產(chǎn) | |
臨床實(shí)驗過(guò)程 | 包括I-III臨床實(shí)驗 | 包括I-III臨床實(shí)驗 | 通常只需I期臨床實(shí)驗 |
上市后仍需進(jìn)行藥品安全監測(IV臨床) | 上市后仍需進(jìn)行藥品安全監測(IV臨床) | 審批時(shí)間更短 | |
監管過(guò)程 | 需要證明“可比性” | 需要證明“相似性” | 在歐美,注冊過(guò)程簡(jiǎn)化 |
目前不要求自動(dòng)替代 | 通常不允許自動(dòng)替代 | 允許自動(dòng)替代 |
小分子化學(xué)藥通常是化學(xué)合成的,而大分子生物藥則通常是生物合成的。兩者在源頭的不同就直接導致兩者在結構、成分、生產(chǎn)方法和設備、知識產(chǎn)權、配方、保存方法、劑量、監管方式以及銷(xiāo)售方式均有不同。和合成的小分子化學(xué)藥相比,生物藥在分子大小上要大一百至上千倍。比如抗體藥分子量高達15萬(wàn)道爾頓,而化學(xué)藥通常不到1000道爾頓。有的報道將小分子化學(xué)藥的大小比作一輛自行車(chē),而生物藥的個(gè)頭則相當于一架飛機,其實(shí)兩者的區別不僅僅是分子大小的差別,更重要的是生物藥的分子結構要遠比化學(xué)藥復雜,比如蛋白類(lèi)藥有一級結構(氨基酸序列)和二級結構(如α螺旋、b折疊等)以及更復雜的三級結構。有些生物藥,蛋白分子間三級結構的穩定結合還會(huì )形成四級結構。更為復雜的是,在生物合成后這些生物藥的結構通常會(huì )有翻譯后修飾(即PTM),包括糖基化、磷酸化等,而這些修飾,不同批次的生物藥也會(huì )不盡相同。而這些變化對于生物藥的生物活性可能是很關(guān)鍵的。盡管生物藥和化學(xué)藥的不同點(diǎn)很多,但是筆者認為最核心和最重要的區別有兩點(diǎn):對于生物藥而言, 必需同時(shí)至少具備兩個(gè)條件: 生物體合成和大分子。有些小分子化學(xué)藥也可以采用生物合成方法;而現在的多肽合成技術(shù)可以化學(xué)合成高達超過(guò)100個(gè)氨基酸,分子量可以上萬(wàn)道爾頓,但是即使是這么大的多肽(或者說(shuō)是小蛋白)也算不上生物藥。
由于生物藥更大的分子量和復雜的結構,生物藥的表征面臨很大的挑戰。盡管隨著(zhù)現代科技的進(jìn)步,分析表征生物藥的技術(shù)手段越來(lái)越先進(jìn),但是由于上述的特點(diǎn),即使全世界可能有的最先進(jìn)的儀器設備全用上,也不可能將生物藥的結構等特性完全表征清楚。這些特點(diǎn)也注定生物類(lèi)似藥不可能完全和原研藥一模一樣,即使是同一家公司生產(chǎn)的同一種生物藥,不同批次也會(huì )有差異,即使是同一批次,在儲存、流通的過(guò)程中,生物藥(尤其是蛋白類(lèi)藥物)的結構和活性也不可避免的會(huì )有所變化。對于生物類(lèi)似藥生產(chǎn)商而言,由于知識產(chǎn)權保護等多種原因,原研藥公司所采用的生產(chǎn)工藝甚至是所采用的細胞系都會(huì )不清楚,這就更導致生物類(lèi)似藥與原研藥不會(huì )一樣。另外,對于生物藥而言,其生產(chǎn)及流通過(guò)程更加復雜,要求也更高,有許多步驟,細胞培養的條件(溫度和營(yíng)養)、產(chǎn)品的加工、純化、儲存和包裝等各個(gè)環(huán)節都會(huì )影響產(chǎn)品的生產(chǎn),整個(gè)過(guò)程中的微小差別都可能會(huì )對最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床效果產(chǎn)生較大的影響。正由于上述種種原因,雖然化學(xué)仿制藥的英文是generic drug,但是生物類(lèi)似藥并非是biogeneric,而是biosimilar,因為生物類(lèi)似藥只可能與原研藥“相似”(similar),絕無(wú)可能一樣。
然而對于傳統的小分子化學(xué)藥而言,一般都有非常確定而且穩定的化學(xué)結構,現有的分析方法(比如紅外、核磁共振、X-射線(xiàn)衍射、質(zhì)譜等)足以將其化學(xué)結構完全搞清楚。所以,總的來(lái)說(shuō)生物藥的生產(chǎn)對于其生產(chǎn)條件的要求遠比化學(xué)藥苛刻,當然生產(chǎn)成本也更高,而且生物藥的臨床前和臨床階段的研發(fā)成本也更高,因為監管機構(尤其是在歐美)要求生物類(lèi)似藥生產(chǎn)商提供足夠的臨床數據充分證明生物類(lèi)似藥和原研藥有一樣的臨床療效,這也導致生物類(lèi)似藥在獲批上市前的仿制成本往往是化學(xué)藥的上百倍。也正是由于生物類(lèi)似藥高昂的仿制成本和生產(chǎn)成本,一般生物類(lèi)似藥和原研藥相比,只能降價(jià)10-30%,而化學(xué)仿制藥則可高達80%甚至更高的比例(這一點(diǎn)對于印度制造的化學(xué)仿制藥尤其如此),所以化學(xué)原研藥一旦專(zhuān)利過(guò)期,就會(huì )受到仿制藥的猛烈沖擊,銷(xiāo)售額會(huì )大幅度下降,而化學(xué)仿制藥也會(huì )很快搶占市場(chǎng)(這一點(diǎn),此前的藥王立普妥Lipitor就是明證),而生物原研藥則在專(zhuān)利過(guò)期后,其銷(xiāo)量受仿制藥的影響較小。生物藥和化學(xué)藥的另外一個(gè)重要區別是它們的免疫原性,幾乎所有的治療性蛋白都會(huì )在人體內產(chǎn)生抗體。它們會(huì )通過(guò)中和內源性因子而降低活力甚至誘發(fā)嚴重的副作用。
生物類(lèi)似藥和化學(xué)仿制藥另外一個(gè)區別還反映在上市后的監管上,化學(xué)仿制藥由于和原研藥結構相同,且結構簡(jiǎn)單,歐美監管機構允許藥劑師可以自主用化學(xué)仿制藥替換原研藥(即:自動(dòng)替換政策, 或可替換, interchangeability),無(wú)需通知開(kāi)處方的醫生。而對于生物類(lèi)似藥,在歐盟,法規明確要求不允許自動(dòng)替換。就目前美國FDA已經(jīng)正式發(fā)布的有關(guān)生物類(lèi)似藥的指南來(lái)看,biosimilar又可以分為兩類(lèi): 1)和原研生物藥高度相似的普通biosimilar; 2) ?interchangeable biosimilar。
可以自動(dòng)替換的生物類(lèi)似藥比普通生物類(lèi)似藥要求更為嚴格,迄今為止FDA才批準了一個(gè)生物類(lèi)似藥,且不允許自動(dòng)替換,筆者預計至少在未來(lái)的3-5年很難有可自動(dòng)替換的生物類(lèi)似藥在美國獲批上市。
對于自動(dòng)替換政策筆者認為有必要多說(shuō)幾句:interchangeable其實(shí)如果翻譯成自動(dòng)替換就會(huì )造成歧義,其實(shí)interchangeable并不是自動(dòng)化系統真的“自動(dòng)”替換的,而是根據美國的法規,藥店或醫院的藥劑師可以根據自己的知識和經(jīng)驗來(lái)判斷處方藥是否可以替換。以上述美國生物類(lèi)似藥的獨苗(即2015年3月批準的山德士的 Zarxio (filgrastim-sndz))為例,如果一個(gè)美國醫生開(kāi)的處方是安進(jìn)的Neupogen,藥劑師就不能自作主張用Zarxio來(lái)替換,因為Zarxio不是interchangeable biosimilar。而如果Zarxio是interchangeable biosimilar,藥劑師則可以不用知會(huì )開(kāi)處方的醫生就可以用Zarxio來(lái)替換Neupogen。如上所屬,迄今為止FDA尚未批準任何一種interchangeable biosimilar。由于生物藥的高度復雜性,生物類(lèi)似藥能做到和原研藥高度類(lèi)似已經(jīng)很不容易,如果要做到和原研藥一樣的可替換的生物類(lèi)似藥難度不是一般的大,達到什么樣的標準才算interchangeable biosimilar,目前FDA尚未出臺明確的指南,相信出臺這樣的指南也不是一件容易的事。
因此,相較于化學(xué)藥,更加復雜并且通常也更加昂貴的生物藥進(jìn)入市場(chǎng)也面臨更大的挑戰,尤其是對于低收入水平的發(fā)展中國家而言。目前在中國,本土生物藥(絕大多數是所謂的第一波生物類(lèi)似藥,如干擾素、生長(cháng)因子等)在總的藥物市場(chǎng)所占比例較小,而在歐美,獲批的創(chuàng )新生物藥數量近幾年基本占獲批新藥總量的三成左右(在美國,如果算上FDA下屬CBER批的生物藥,這個(gè)比例更高一些),由于生物藥價(jià)格一般更高,生物藥的市場(chǎng)份額在全球不斷快速上升。就全球而言,目前生物類(lèi)似藥還基本處于起步階段,生物類(lèi)似藥目前所占市場(chǎng)份額可以說(shuō)還微不足道,但是,業(yè)界普遍認為,未來(lái)10-15年是生物類(lèi)似藥的黃金發(fā)展期,據醫藥領(lǐng)域世界頂級咨詢(xún)公司IMS Health預測,至2020年,生物類(lèi)似藥的年銷(xiāo)售額有望達到250億美元,約占生物藥市場(chǎng)份額的10%。因此,面對如此大的蛋糕,我國做為仿制藥大國,面對如此良機,我國藥企有條件的自然要上馬生物類(lèi)似藥,沒(méi)有條件的想方設法也要上,所以現在我國在研生物類(lèi)似藥數量(主要是臨床前階段)已經(jīng)超過(guò)美國,成為全球第一(據湯森路透數據),這么多生物類(lèi)似藥如果只靠中國市場(chǎng),顯然消化不了,以后進(jìn)軍歐美國際市場(chǎng)相信會(huì )是中國本土一些有實(shí)力藥企的必然選擇。但是,歐美尤其是全球藥品第一大市場(chǎng)美國對生物類(lèi)似藥的監管非常嚴格,所以中國藥企都知難而退,尤其對于難度最大含金量也最高的單克隆抗體的生物類(lèi)似藥,迄今沒(méi)有一個(gè)來(lái)自中國的單抗生物類(lèi)似藥在美國開(kāi)始臨床試驗,整個(gè)大中華地區也只有臺灣的喜康(JHL)拿下歐洲,率先在歐洲開(kāi)始臨床試驗自己的rituximab生物類(lèi)似藥(即利妥昔單抗)JHL1101。
后記:本文系美中藥源和《醫藥經(jīng)濟報》聯(lián)合推出的“研發(fā)熱點(diǎn)透視”專(zhuān)欄的第三篇,也是生物類(lèi)似藥系列的第二篇。題首圖片來(lái)源:https://www.optum.com。推薦閱讀:
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