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聚焦生物類(lèi)似藥（２）：生物類(lèi)似藥 VS. 化學(xué)仿制藥

生物類(lèi)似藥和化學(xué)仿制藥雖然都有著(zhù)共同的目標—治病救人，并且都屬于仿制藥類(lèi)別，但是兩者顯著(zhù)不同。相比于化學(xué)仿制藥，生物類(lèi)似藥主要有“兩高”的特點(diǎn)：即技術(shù)門(mén)檻高、投資門(mén)檻高。一般認為生物類(lèi)似藥研發(fā)通常需要8-10年，比化學(xué)藥仿制藥3-5年要長(cháng)很多。世界最大的仿制藥公司之一、著(zhù)名跨國藥企諾華旗下的山德士認為一種典型的化學(xué)仿制藥的仿制成本為2-3百萬(wàn)美元，而對于生物類(lèi)似藥而言，這一數字則高達0.75-2.5億美元，兩者相差約百倍。盡管上述研發(fā)所需的時(shí)間和金錢(qián)成本在不同的報道會(huì )有所不同，但是沒(méi)有爭議的是：生物類(lèi)似藥比化學(xué)仿制藥所需時(shí)間更長(cháng)，投資成本更高。上述的不同，是由于兩類(lèi)藥的諸多不同造成的，本文就力圖探討兩者的不同之處。

表１　原創(chuàng )化學(xué)藥與生物藥的差異

要想了解生物類(lèi)似藥和化學(xué)仿制藥的差異，首先需要弄清楚原研生物藥和化學(xué)藥的差別，表１就系統總結了兩者的差別。表２則總結了生物類(lèi)似藥和化學(xué)仿制藥的主要區別。

表２　生物類(lèi)似藥、化學(xué)仿制藥與原研生物藥之比較

小分子化學(xué)藥通常是化學(xué)合成的，而大分子生物藥則通常是生物合成的。兩者在源頭的不同就直接導致兩者在結構、成分、生產(chǎn)方法和設備、知識產(chǎn)權、配方、保存方法、劑量、監管方式以及銷(xiāo)售方式均有不同。和合成的小分子化學(xué)藥相比，生物藥在分子大小上要大一百至上千倍。比如抗體藥分子量高達15萬(wàn)道爾頓，而化學(xué)藥通常不到1000道爾頓。有的報道將小分子化學(xué)藥的大小比作一輛自行車(chē)，而生物藥的個(gè)頭則相當于一架飛機，其實(shí)兩者的區別不僅僅是分子大小的差別，更重要的是生物藥的分子結構要遠比化學(xué)藥復雜，比如蛋白類(lèi)藥有一級結構（氨基酸序列）和二級結構（如α螺旋、b折疊等）以及更復雜的三級結構。有些生物藥，蛋白分子間三級結構的穩定結合還會(huì )形成四級結構。更為復雜的是，在生物合成后這些生物藥的結構通常會(huì )有翻譯后修飾（即PTM)，包括糖基化、磷酸化等，而這些修飾，不同批次的生物藥也會(huì )不盡相同。而這些變化對于生物藥的生物活性可能是很關(guān)鍵的。盡管生物藥和化學(xué)藥的不同點(diǎn)很多，但是筆者認為最核心和最重要的區別有兩點(diǎn)：對于生物藥而言, 必需同時(shí)至少具備兩個(gè)條件： 生物體合成和大分子。有些小分子化學(xué)藥也可以采用生物合成方法；而現在的多肽合成技術(shù)可以化學(xué)合成高達超過(guò)100個(gè)氨基酸，分子量可以上萬(wàn)道爾頓，但是即使是這么大的多肽（或者說(shuō)是小蛋白）也算不上生物藥。

由于生物藥更大的分子量和復雜的結構，生物藥的表征面臨很大的挑戰。盡管隨著(zhù)現代科技的進(jìn)步，分析表征生物藥的技術(shù)手段越來(lái)越先進(jìn)，但是由于上述的特點(diǎn)，即使全世界可能有的最先進(jìn)的儀器設備全用上，也不可能將生物藥的結構等特性完全表征清楚。這些特點(diǎn)也注定生物類(lèi)似藥不可能完全和原研藥一模一樣，即使是同一家公司生產(chǎn)的同一種生物藥，不同批次也會(huì )有差異，即使是同一批次，在儲存、流通的過(guò)程中，生物藥（尤其是蛋白類(lèi)藥物）的結構和活性也不可避免的會(huì )有所變化。對于生物類(lèi)似藥生產(chǎn)商而言，由于知識產(chǎn)權保護等多種原因，原研藥公司所采用的生產(chǎn)工藝甚至是所采用的細胞系都會(huì )不清楚，這就更導致生物類(lèi)似藥與原研藥不會(huì )一樣。另外，對于生物藥而言，其生產(chǎn)及流通過(guò)程更加復雜，要求也更高，有許多步驟，細胞培養的條件(溫度和營(yíng)養)、產(chǎn)品的加工、純化、儲存和包裝等各個(gè)環(huán)節都會(huì )影響產(chǎn)品的生產(chǎn)，整個(gè)過(guò)程中的微小差別都可能會(huì )對最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床效果產(chǎn)生較大的影響。正由于上述種種原因，雖然化學(xué)仿制藥的英文是generic drug，但是生物類(lèi)似藥并非是biogeneric，而是biosimilar，因為生物類(lèi)似藥只可能與原研藥“相似”（similar），絕無(wú)可能一樣。

然而對于傳統的小分子化學(xué)藥而言，一般都有非常確定而且穩定的化學(xué)結構，現有的分析方法（比如紅外、核磁共振、X-射線(xiàn)衍射、質(zhì)譜等）足以將其化學(xué)結構完全搞清楚。所以，總的來(lái)說(shuō)生物藥的生產(chǎn)對于其生產(chǎn)條件的要求遠比化學(xué)藥苛刻，當然生產(chǎn)成本也更高，而且生物藥的臨床前和臨床階段的研發(fā)成本也更高，因為監管機構（尤其是在歐美）要求生物類(lèi)似藥生產(chǎn)商提供足夠的臨床數據充分證明生物類(lèi)似藥和原研藥有一樣的臨床療效，這也導致生物類(lèi)似藥在獲批上市前的仿制成本往往是化學(xué)藥的上百倍。也正是由于生物類(lèi)似藥高昂的仿制成本和生產(chǎn)成本，一般生物類(lèi)似藥和原研藥相比，只能降價(jià)10-30%，而化學(xué)仿制藥則可高達80%甚至更高的比例（這一點(diǎn)對于印度制造的化學(xué)仿制藥尤其如此），所以化學(xué)原研藥一旦專(zhuān)利過(guò)期，就會(huì )受到仿制藥的猛烈沖擊，銷(xiāo)售額會(huì )大幅度下降，而化學(xué)仿制藥也會(huì )很快搶占市場(chǎng)（這一點(diǎn)，此前的藥王立普妥Lipitor就是明證），而生物原研藥則在專(zhuān)利過(guò)期后，其銷(xiāo)量受仿制藥的影響較小。生物藥和化學(xué)藥的另外一個(gè)重要區別是它們的免疫原性，幾乎所有的治療性蛋白都會(huì )在人體內產(chǎn)生抗體。它們會(huì )通過(guò)中和內源性因子而降低活力甚至誘發(fā)嚴重的副作用。

生物類(lèi)似藥和化學(xué)仿制藥另外一個(gè)區別還反映在上市后的監管上，化學(xué)仿制藥由于和原研藥結構相同，且結構簡(jiǎn)單，歐美監管機構允許藥劑師可以自主用化學(xué)仿制藥替換原研藥（即：自動(dòng)替換政策, 或可替換， interchangeability），無(wú)需通知開(kāi)處方的醫生。而對于生物類(lèi)似藥，在歐盟，法規明確要求不允許自動(dòng)替換。就目前美國FDA已經(jīng)正式發(fā)布的有關(guān)生物類(lèi)似藥的指南來(lái)看，biosimilar又可以分為兩類(lèi)： 1）和原研生物藥高度相似的普通biosimilar； 2) ?interchangeable biosimilar。

可以自動(dòng)替換的生物類(lèi)似藥比普通生物類(lèi)似藥要求更為嚴格，迄今為止FDA才批準了一個(gè)生物類(lèi)似藥，且不允許自動(dòng)替換，筆者預計至少在未來(lái)的3-5年很難有可自動(dòng)替換的生物類(lèi)似藥在美國獲批上市。

對于自動(dòng)替換政策筆者認為有必要多說(shuō)幾句：interchangeable其實(shí)如果翻譯成自動(dòng)替換就會(huì )造成歧義，其實(shí)interchangeable并不是自動(dòng)化系統真的“自動(dòng)”替換的，而是根據美國的法規，藥店或醫院的藥劑師可以根據自己的知識和經(jīng)驗來(lái)判斷處方藥是否可以替換。以上述美國生物類(lèi)似藥的獨苗（即2015年3月批準的山德士的 Zarxio (filgrastim-sndz)）為例，如果一個(gè)美國醫生開(kāi)的處方是安進(jìn)的Neupogen，藥劑師就不能自作主張用Zarxio來(lái)替換，因為Zarxio不是interchangeable biosimilar。而如果Zarxio是interchangeable biosimilar，藥劑師則可以不用知會(huì )開(kāi)處方的醫生就可以用Zarxio來(lái)替換Neupogen。如上所屬，迄今為止FDA尚未批準任何一種interchangeable biosimilar。由于生物藥的高度復雜性，生物類(lèi)似藥能做到和原研藥高度類(lèi)似已經(jīng)很不容易，如果要做到和原研藥一樣的可替換的生物類(lèi)似藥難度不是一般的大，達到什么樣的標準才算interchangeable biosimilar，目前FDA尚未出臺明確的指南，相信出臺這樣的指南也不是一件容易的事。

因此，相較于化學(xué)藥，更加復雜并且通常也更加昂貴的生物藥進(jìn)入市場(chǎng)也面臨更大的挑戰，尤其是對于低收入水平的發(fā)展中國家而言。目前在中國，本土生物藥（絕大多數是所謂的第一波生物類(lèi)似藥，如干擾素、生長(cháng)因子等）在總的藥物市場(chǎng)所占比例較小，而在歐美，獲批的創(chuàng )新生物藥數量近幾年基本占獲批新藥總量的三成左右（在美國，如果算上FDA下屬CBER批的生物藥，這個(gè)比例更高一些），由于生物藥價(jià)格一般更高，生物藥的市場(chǎng)份額在全球不斷快速上升。就全球而言，目前生物類(lèi)似藥還基本處于起步階段，生物類(lèi)似藥目前所占市場(chǎng)份額可以說(shuō)還微不足道，但是，業(yè)界普遍認為，未來(lái)10-15年是生物類(lèi)似藥的黃金發(fā)展期，據醫藥領(lǐng)域世界頂級咨詢(xún)公司IMS Health預測，至2020年，生物類(lèi)似藥的年銷(xiāo)售額有望達到250億美元，約占生物藥市場(chǎng)份額的10%。因此，面對如此大的蛋糕，我國做為仿制藥大國，面對如此良機，我國藥企有條件的自然要上馬生物類(lèi)似藥，沒(méi)有條件的想方設法也要上，所以現在我國在研生物類(lèi)似藥數量（主要是臨床前階段）已經(jīng)超過(guò)美國，成為全球第一（據湯森路透數據），這么多生物類(lèi)似藥如果只靠中國市場(chǎng)，顯然消化不了，以后進(jìn)軍歐美國際市場(chǎng)相信會(huì )是中國本土一些有實(shí)力藥企的必然選擇。但是，歐美尤其是全球藥品第一大市場(chǎng)美國對生物類(lèi)似藥的監管非常嚴格，所以中國藥企都知難而退，尤其對于難度最大含金量也最高的單克隆抗體的生物類(lèi)似藥，迄今沒(méi)有一個(gè)來(lái)自中國的單抗生物類(lèi)似藥在美國開(kāi)始臨床試驗，整個(gè)大中華地區也只有臺灣的喜康(JHL)拿下歐洲，率先在歐洲開(kāi)始臨床試驗自己的rituximab生物類(lèi)似藥（即利妥昔單抗）JHL1101。

后記：本文系美中藥源和《醫藥經(jīng)濟報》聯(lián)合推出的“研發(fā)熱點(diǎn)透視”專(zhuān)欄的第三篇，也是生物類(lèi)似藥系列的第二篇。題首圖片來(lái)源：https://www.optum.com。推薦閱讀：

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