藥源周訊（2012.11.12-2012.11.16）

2012年11月17日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,熱門(mén)話(huà)題,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：藥源

11-12-2012

【新聞事件】：賽諾菲近日宣布自己的抗癌藥物Zaltrap將半價(jià)在美國銷(xiāo)售。一個(gè)月前美國著(zhù)名腫瘤中心, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 的三位醫生在紐約時(shí)報上發(fā)表文章聲稱(chēng)他們由于Zaltrap的高昂價(jià)格將拒絕使用該藥物。降價(jià)前Zaltrap的價(jià)格是11000美元／月，是同類(lèi)藥物貝伐單抗的兩倍價(jià)格，但效果卻不比貝伐好。作者之一Leonard Saltz說(shuō)即使現在價(jià)格便宜一半他也未必使用Zaltrap因為Zaltrap并不比貝伐有效但可能毒性更大。和標準療法比較，增加Zaltrap或貝伐可以延長(cháng)中值病人壽命1.4個(gè)月，但二者從未頭碰頭比較過(guò)，所以嚴格地說(shuō)二者優(yōu)劣尚無(wú)定論。Zaltrap是二線(xiàn)藥物，即適用于使用鉑類(lèi)藥物無(wú)效的病人而貝伐可作為一線(xiàn)藥物使用。

【相關(guān)事實(shí)】：
英國有一官方組織，NICE，評價(jià)藥物性?xún)r(jià)比。NICE指南為真實(shí)世界最合適的治療方案提供政策指導。它不僅考慮臨床效果還同時(shí)考慮達到這些治療效果的成本。病人如果想使用NICE沒(méi)有推薦的藥物須自己支付市場(chǎng)價(jià)和NICE認為合理價(jià)格的差價(jià)。

最貴的藥物是Alexion的血液病藥Soliris, 409,500美元／年。2010年銷(xiāo)售5.4億美元。

最昂貴的常見(jiàn)病是呼吸衰竭，平均每人每年需314000美元治療。

【藥源解析】：美國沒(méi)有和NICE類(lèi)似的機構來(lái)評價(jià)藥物的性?xún)r(jià)比。美國一向崇尚自由市場(chǎng)經(jīng)濟，尊重創(chuàng )新者的付出，但在不斷攀升的藥價(jià)和政府財政緊張的雙重壓力下顯然已經(jīng)無(wú)法繼續hold了。和NICE不同的是這次只是幾個(gè)臨床醫生的抗議，但制藥公司覺(jué)得有必要快速做出強烈反應。以往消費者也和藥廠(chǎng)談判價(jià)格，但一般不這么公開(kāi)。這個(gè)故事還有一些其它復雜背景。比如文章的作者是貝伐單抗廠(chǎng)家基因泰克的收費顧問(wèn)。所謂降價(jià)50%目前只針對醫院，病人和政府還得按原來(lái)價(jià)錢(qián)付費幾個(gè)月。價(jià)格將逐漸成為藥物消費的一個(gè)主要因素。最近上市的減肥藥Qysmia銷(xiāo)售不佳。據調查30%病人由于價(jià)格原因沒(méi)有按醫生的處方買(mǎi)藥。

【未來(lái)影響】：古人云“一葉落知天下秋”。掉一片葉子不可怕，可怕是這是歲之將暮的前兆。這個(gè)事件再次表明不惜一切代價(jià)治療即使癌癥這樣的威脅生命的疾病已經(jīng)漸漸成為歷史。隨著(zhù)主要市場(chǎng)美國實(shí)行全民醫保，全球所有主要政府都將有非常強大的和制藥公司談判價(jià)格的優(yōu)勢。制藥公司將被迫越來(lái)越把性?xún)r(jià)比而不只是療效，安全性作為優(yōu)化目標。這對首創(chuàng )廠(chǎng)家很不利因為打通路線(xiàn)的費用基本得有首創(chuàng )公司承擔。如果和已有藥物區分不大會(huì )受到醫生和買(mǎi)單者的強烈抵抗，增加定價(jià)壓力。即使這個(gè)藥物在降價(jià)50%還有醫生拒絕使用因為和他們熟悉的藥物貝伐單抗的區分不大。所以平衡先期投入和后期審批，市場(chǎng)吸收難易比以往更復雜，選擇正確的項目比以往任何時(shí)候更重要。

11-13-2012

【新聞事件】：在一個(gè)三期臨床實(shí)驗中，塞爾基因(Celgene)的抗癌藥物Abraxane顯示和吉西他濱聯(lián)用比單獨使用吉西他濱能延長(cháng)胰腺癌患者的生存時(shí)間。此新聞致使周一塞爾基因股票上漲近10%。分析家認為Abraxane的療效確定，耐受性不錯，加上胰腺癌的藥物很少，所以Abraxane加吉西他濱會(huì )成為新的胰腺癌標準療法。在本實(shí)驗中共861位晚期胰腺癌患者分別使用Abraxane加吉西他濱或吉西他濱，一級終點(diǎn)是生存時(shí)間。塞爾基因拒絕透露實(shí)驗細節，聲稱(chēng)將會(huì )在明年一月的ASCO年會(huì )上公布，但分析師根據歷史數據猜測Abraxane至少延長(cháng)兩個(gè)月中值生存時(shí)間。如果明年公布的療效如分析師所預測，Abraxane只在胰腺癌這一個(gè)適應癥便可達到20億美元年銷(xiāo)售。塞爾基因2010年一29億美元收購Abraxane。Abraxane是紫杉醇和白蛋白結合的一種特殊注射劑型并已批準用于晚期乳腺癌和非小細胞肺癌。

【相關(guān)事實(shí)】：

本產(chǎn)品由著(zhù)名華裔科學(xué)家美籍華裔科學(xué)家黃馨祥（Patrick Soon-Shiong）發(fā)現，在此之前黃馨祥曾創(chuàng )建APP并以56億美元賣(mài)給德國的Fresenius SE。黃馨祥是明星聚集的洛杉磯地區首富

新劑型可用于改善使用方便性，增加水溶性，延長(cháng)半衰期等。延長(cháng)半衰期可以減小峰值和谷值藥物濃度差異，增大治療窗口

白蛋白納米劑型是為解決疏水性藥物低水溶性問(wèn)題而開(kāi)發(fā)的

【藥源解析】：這個(gè)案例再次表明新分子實(shí)體加新靶點(diǎn)并非創(chuàng )造價(jià)值的唯一途徑。深度開(kāi)發(fā)老藥是一有效辦法。現在的新藥研發(fā)，和已有藥物的區分最為關(guān)鍵，至于機理是否新穎，化合物是老是新和是否能帶來(lái)真正創(chuàng )新關(guān)系越來(lái)越小。近期的新劑型創(chuàng )造財富的例子包括Novo Nordisk的長(cháng)效胰島素和Next Wave的兒童多動(dòng)癥的哌甲酯（利他林）長(cháng)效液體制劑。而新分子實(shí)體，新機理藥物Zaltrap由于和已有藥物區分不大則受到醫生的抵制。

【未來(lái)影響】：今天的藥源頭條新聞再次提醒大家跟蹤優(yōu)化優(yōu)質(zhì)先導物是屢試不爽的新藥研發(fā)真諦。和胰島素的情況類(lèi)似，深度開(kāi)發(fā)真正好藥（本產(chǎn)品的先導物為紫杉醇）比盲目跟風(fēng)競爭熱門(mén)靶點(diǎn)更可能創(chuàng )造價(jià)值。

11-14-2012

【新聞事件】：近日默克公司宣布終止MK-0431E的開(kāi)發(fā)。MK-0431E是西他列汀和立普陀的復方組合。默克稱(chēng)這個(gè)決定與該組合的安全性無(wú)關(guān)，是基于商業(yè)因素考慮。這個(gè)組合是為了治療有心臟病風(fēng)險的糖尿病患者而設計的。三期臨床實(shí)驗開(kāi)始于2011年底，原計劃2014報批。今年8月，默克停止了血脂藥物MK-0524B(辛伐他汀, 煙酸, 拉羅皮蘭的復方)。2011年10月，FDA批準了西他列汀和辛伐他汀的復方組合Juvisync。Juvisync是第一個(gè)同時(shí)治療糖尿病和高血脂的藥物。

【相關(guān)事實(shí)】：
90% 的固定劑量組合（Fixed dose combination, FDC）只含兩種藥，7%含三種。一種Polypill 含有利尿藥，beta-阻斷劑，ACE抑制劑，他汀，阿司匹林，葉酸等6種藥物。
商業(yè)上最成功的FDC為葛蘭素的Advair (氟替卡松+沙美特羅)
諾華上市和在研的FDC居各大藥廠(chǎng)之首。

【藥源解析】：FDC是延長(cháng)產(chǎn)品壽命，擴大市場(chǎng)份額的一個(gè)常見(jiàn)手段。預計2018年世界FDC市場(chǎng)總額會(huì )達到 200億美元。各國市場(chǎng)對FDC的接受程度相差很大。德國和意大利用的最多，而日本，英國用的則很少。主要原因可能和FDC的附加價(jià)值有限有關(guān)。FDC的最主要價(jià)值是增加病人依從性。很多病人有多種慢性并發(fā)癥（如高血糖，血脂，血壓）所以需要同時(shí)服用多種藥物，產(chǎn)生藥片疲勞。把多種藥物合起來(lái)做成復方可以減少服藥壓力。也有一些疾病需多靶點(diǎn)控制（如HIV，HCV等），所以也需要復方。也有研究表明在某些疾病治療上，增加一有協(xié)同作用的低劑量第二組分可以顯著(zhù)降低主要有效成分的有效劑量從而增加治療窗口，但這種情況不多見(jiàn)，開(kāi)發(fā)也很難。由于多數FDC僅僅為了使用方便，所以開(kāi)發(fā)成本不能太高否則很難收回成本。有時(shí)復方劑型很難做。對于仿制藥FDC，生物等同性有時(shí)很難做到。另一個(gè)難處是專(zhuān)利，因為復方組合一般基于比較明顯的設計理念，所以不容易通過(guò)專(zhuān)利里的明顯性實(shí)驗。最近的例子是Pozen的偏頭痛藥物Treximet(舒馬普坦+萘普生鈉)，雖然最后專(zhuān)利未被推翻，但顯然不如物質(zhì)專(zhuān)利可靠。最后，如果定價(jià)過(guò)高病人可以分別使用FDC里的廉價(jià)仿制藥組分而避免使用高價(jià)FDC。

【未來(lái)影響】：雖然有非常成功的FDC，但FDC的開(kāi)發(fā)并不象有效人想象的那么容易，所以不一定總是開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品的最佳途徑。國內曾有廠(chǎng)家把依那普利和葉酸組合做成復方叫依葉，不知現在賣(mài)的怎么樣。現在把兩個(gè)仿制藥做成FDC的吸引力可能會(huì )越來(lái)越小。FDC主要是新專(zhuān)利藥物侵占老藥市場(chǎng)的一個(gè)手段，如默克的Vytorin（辛伐他汀+Zetia）和Janumet（西他列汀+二甲雙胍）。在特殊情況下兩個(gè)老藥的復方組合可能成為比單個(gè)藥物更好的新藥如減肥藥Qysmia,(苯丁胺+托吡酯), 但這樣藥物的開(kāi)發(fā)和新分子實(shí)體，新機理藥物開(kāi)發(fā)的風(fēng)險，成本均不相上下，還存在專(zhuān)利和醫生單獨開(kāi)方的風(fēng)險。只有在新靶點(diǎn)極其匱乏的疾病領(lǐng)域這個(gè)策略才可行。即使這樣也應該使用新劑型，劑量予以一定保護。前幾年Schreiber的幾個(gè)博士后成立了一個(gè)叫CombinatoRx（后更名Zalicus）的公司，試圖尋找專(zhuān)利過(guò)期藥的復方組合治療新穎疾病。雖然曾經(jīng)風(fēng)光一時(shí)，最后也不是很成功。藥源認為FDC在老藥深度開(kāi)發(fā)方面不如新劑型，新適應癥更有效。

11-15-2012

【新聞事件】：今天歐盟批準了阿斯利康和施貴寶的糖尿病藥物Dapagliflozin (Forxiga)。Dapagliflozin是SGLT（鈉葡萄糖轉運蛋白）抑制劑，能夠抑制腎小管對葡萄糖的再吸收因而清除血糖。今年一月美國FDA拒絕了Dapagliflozin在美國的上市申請并要求阿斯利康和施貴寶做更多的臨床實(shí)驗排出癌癥和腎感染風(fēng)險。本產(chǎn)品的商業(yè)前景尚不明朗，如果能在美國上市分析家預測峰值銷(xiāo)售可以達到6-7億美元/年。Dapagliflozin的降糖作用于胰島素濃度無(wú)關(guān)，但在腎功能障礙患者無(wú)效。

【相關(guān)事實(shí)】：

全球有3.6億糖尿病患者，多數為2型糖尿病

糖尿病的流行和肥胖以及導致肥胖的高熱量飲食和體力勞動(dòng)向腦力勞動(dòng)的轉換幾乎平行

現在有11類(lèi)糖尿病藥物，但多數病人最終需要使用胰島素。延緩胰島素的使用本身就有很大的臨床意義。

【藥源解析】：降低血糖可以通過(guò)減少攝入，抑制肝臟合成葡萄糖，或加快其清除等途徑。但是糖尿病最根本的問(wèn)題是細胞對胰島素失敏，所以最有幫助的藥物應該是胰島素增敏劑。遺憾的是現有胰島素增敏劑選擇性較差，有很多副作用。如PPAR激動(dòng)劑增加體重，激活脂合成，并有心血管副作用。Dapagliflozin療效與胰島素濃度無(wú)關(guān)，低血糖事件較少。由于其機制為清除血糖，等于限制熱量攝入，所以可以降低體重，可以和磺酰脲，PPAR激動(dòng)劑區分。由于多數糖尿病患者為超重者，所以降低體重是個(gè)比較關(guān)鍵的性質(zhì)。但是由于Dapagliflozin抑制腎小管對葡萄糖的重吸收所以其尿道感染是個(gè)不容忽視的副作用。另外臨床實(shí)驗中觀(guān)測到的膀胱癌，乳腺癌事件也的確需要澄清，雖然未達到統計意義，但畢竟現在已有11類(lèi)大大小小的糖尿病藥物，其中包括廉價(jià)的專(zhuān)利過(guò)期藥物。所以需要弄清楚到底是尿道感染和降低體重導致癌癥檢測更容易還是該產(chǎn)品的確有致癌副作用。

【未來(lái)影響】：部分糖尿病的并發(fā)癥是由血糖引起，所以任何形式的降糖可以緩解這部分癥狀。但糖尿病的核心是細胞對胰島素的靈敏度以及胰腺beta-細胞的功能，不解決這個(gè)問(wèn)題對病人的長(cháng)期影響如何不好說(shuō)。臨床實(shí)驗表明Dapagliflozin對腎功能障礙患者的療效未能顯示統計性差異。由于這是糖尿病患者的一大塊，所以市場(chǎng)吸收會(huì )受影響。由于其機制是通過(guò)抑制部分腎功能，有可能引起腎損傷雖然有些專(zhuān)家認為該產(chǎn)品由腎保護功能。對于其它正在開(kāi)發(fā)SGLT抑制劑的各路諸侯來(lái)說(shuō)今天的消息既是好消息也是壞消息。好在SGLT最為一個(gè)新機理現在已得到藥監部門(mén)接受，壞在后續藥物的市場(chǎng)吸收會(huì )更艱難因為要顯示比Dapagliflozin優(yōu)越。是進(jìn)亦憂(yōu)退亦憂(yōu)，然則何時(shí)而樂(lè )也？其必曰：Never! 所以那些剛加入制藥行業(yè)的年輕人，現在改行還來(lái)得及。對現在才想做SGLT抑制劑的廠(chǎng)家，藥源認為太晚了。

11-16-2012

【新聞事件】：今天ACS Med. Chem. Lett.發(fā)表一篇關(guān)于如何設計選擇性分布于外周系統藥物的文章（Bagal, Bungay. Minimizing drug exposure in the CNS while maintaining good oral absorption, ASAP)。討論的內容是如何設計只在外周起作用而不進(jìn)入中樞的藥物以避免中樞副作用同時(shí)維持好的口服生物利用度。設計不進(jìn)入中樞的藥物很簡(jiǎn)單，只要增加分子極性和分子量就可以做到，問(wèn)題是高極性，大分子量藥物口服吸收也不好。另外對細胞內靶點(diǎn)藥物來(lái)說(shuō)，通過(guò)細胞膜也變難，無(wú)法到達靶點(diǎn)。根據經(jīng)驗分子量小于500，極性表面積小于140的分子口服吸收較好而分子量大于450，極性表面積大于70的分子才較難進(jìn)入中樞，可見(jiàn)可操作空間不大。他們的設計思路是想辦法保持口服吸收的同時(shí)把藥物分子改造成中樞轉運蛋白的底物，這樣即使這些藥物進(jìn)入中樞也會(huì )被外排泵運到外面。他們舉了兩個(gè)成功的例子，一個(gè)是細胞表面組胺H3型受體拮抗劑，另一個(gè)是未公開(kāi)名字的細胞內靶點(diǎn)藥物。這個(gè)設計策略有幾個(gè)需要考慮的因素。一是轉運蛋白在胃腸道也有表達，其底物則可被外排出系統而影響吸收。但作者認為由于胃腸藥物濃度遠高于血藥濃度，所以胃腸轉運蛋白經(jīng)常已經(jīng)飽和，對生物利用度影響遠小于對中樞外排。另一個(gè)是藥物相互作用。如果這樣設計的藥物需要和有轉運蛋白抑制副作用的藥物共用則達不到排除中樞的目的。但作者認為通常中樞自由藥物濃度很低，得非常高活性的轉運蛋白抑制劑才能阻斷外排作用。作者認為這是減小中樞副作用的一個(gè)可行設計思路。

【相關(guān)事實(shí)】：

PET 顯像實(shí)驗表明2 mg一代抗組胺H1拮抗劑氯苯吡胺占據50-70%中樞H1受體而10 mg二代抗組胺H1拮抗劑氯雷他定只占據10%中樞H1受體，可以解釋氯雷他定為什么無(wú)嗜睡副作用

尋找能穿過(guò)血腦屏障，不是轉運蛋白底物的藥物是藥物化學(xué)更大的挑戰。

現在轉運蛋白的體外篩選已經(jīng)很成熟，通量也很大。

轉運蛋白有很多種，通常只能篩選最常見(jiàn)的如文章中提到的P-gp和BCRP

【藥源解析】：這是藥物設計中選擇性分布的一個(gè)具體例子。現在一個(gè)非常紅火的選擇性分布策略是抗體-藥物耦合物（ADC)。ADC利用抗體和靶點(diǎn)的特異性結合把高細胞毒藥物定向輸送到癌細胞而避免誤傷正常細胞。另一個(gè)較早例子是前藥卡陪西濱。它利用癌細胞和正常細胞代謝酶的不同使活性藥物5FU選擇性地產(chǎn)生在腫瘤細胞內。阻止中樞分布而減少副作用的一個(gè)著(zhù)名例子是文章中提到的抗組胺藥。一代抗組胺H1拮抗劑雖然抗過(guò)敏效果不錯但由于中樞濃度太和中樞H1受體作用太強，令病人昏睡。而二代，三代抗組胺H1拮抗劑是轉運蛋白底物，中樞濃度低，副作用輕的多。路人丙兒時(shí)因皮膚過(guò)敏被庸醫打了一針過(guò)量的撲爾敏（一代抗組胺藥物氯苯吡胺）昏睡了一周，險些喪命。現在本人季節性花粉過(guò)敏服用二代抗組胺氯雷他定越吃越精神。

【未來(lái)影響】：設計藥物是個(gè)美好的愿望，但由于人體實(shí)在太復雜我們離設計藥物還遠得很（設計活性化合物則是較容易的事，二者不應渾淆）。由于血腦屏障的存在，分離中樞和外周應該說(shuō)是藥物化學(xué)中比較簡(jiǎn)單的事情，但如果想兼顧其它性質(zhì)（如生物利用度）也不是很容易做到。對于藥物研發(fā)中更復雜的任務(wù)如靶點(diǎn)確證，確定觀(guān)測到的療效是靶點(diǎn)還是非靶點(diǎn)效應，動(dòng)物療效和臨床效果的關(guān)聯(lián)，生物標記的發(fā)現和確證等我們基本靠運氣，談不上設計。通過(guò)設計分布性質(zhì)得到的大藥好像不多。本人印象中除了重磅產(chǎn)品氯雷他定，卡陪西濱算是個(gè)比較成功的例子，但我不知這兩個(gè)藥是否真是設計成這樣的還是后來(lái)發(fā)現的這些作用機理。我總感覺(jué)這種策略如同橄欖球比賽的tricky play，偶爾可能有點(diǎn)用，但無(wú)法作為一個(gè)行業(yè)主要策略。藥源認為＂three yards and a cloud of dust＂是更可靠的取勝戰略。

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