阿斯利康免疫療法組合肺癌顯示療效，股市反應冷淡
【新聞事件】：今天的《柳葉刀-腫瘤》雜志發(fā)表了阿斯利康免疫療法組合，PD-L1抗體durvalumab與CTLA4抗體tremelimumab在沒(méi)有經(jīng)過(guò)免疫療法治療但接受過(guò)化療肺癌患者的一個(gè)一期臨床結果。這個(gè)試驗測試三個(gè)劑量和三個(gè)給藥頻率，最佳tremelimumab劑量為1毫克/公斤。在PD-L1陽(yáng)性患者有22%客觀(guān)應答，在PD-L1陰性患者產(chǎn)生令人略微驚訝的29%客觀(guān)應答。但有三例藥物相關(guān)死亡。今天阿斯利康股票下滑4%，而道瓊斯僅下滑1%。
【藥源解析】：現在免疫療法組合是諸多藥廠(chǎng)競爭的主要領(lǐng)域，但阿斯利康基本是在參加男子乙組的競爭。Durvalumab是較為領(lǐng)先的PD-L1抗體，但因為已有PD-l抗體上市，所以處于不利的競爭位置。去年阿斯利康放棄durvalumab作為單方肺癌藥物的開(kāi)發(fā)，宣布ATLANTIC數據不足以作為申請上市根據。今天這個(gè)數據和PD-1抗體單方療效類(lèi)似，略差于Opdivo/Yervoy組合。當然這么小的試驗無(wú)法真正比較。
這個(gè)組合在PK上無(wú)相互作用，但因副作用退出試驗人數多于疾病進(jìn)展、也多于完成試驗人數。PD-1/CTLA4抗體組合在惡黑也是副作用非常大，所以耐受性是個(gè)挑戰。據說(shuō)游離PD-L1被完全中和，而且T細胞活化程度和增殖都增加，但沒(méi)有具體數據，引用的ASCO摘要也沒(méi)有T細胞活化數據。雖然PD-1抗體也可以在PD-L1陰性患者起效，但PD-L1抗體在PD-L1陰性患者起效感覺(jué)更奇怪，畢竟那是你的靶點(diǎn)。一個(gè)可能是PD-L1檢測有組織不均勻性，即存在PD-L1但未在切片組織中。二是PD-L1表達可隨組織環(huán)境變化而改變。當然也不排除PD-1通路之外的其它機理在起作用。
現在這個(gè)組合正在三期臨床作為化療之后二線(xiàn)藥物，而Opdivo和Keytruda都已經(jīng)被批準用于這個(gè)人群。所以FDA和醫生對這個(gè)組合都不會(huì )像歡迎PD-1抗體那樣熱情，即使批準也不會(huì )只用4天時(shí)間，除非有較大OS區分。現在PD-1的爭奪已經(jīng)擴展到一線(xiàn)用藥。Keynote024和Checkmate012今年都可能結束，無(wú)化療肺癌一線(xiàn)療法有望誕生。到時(shí)候要找IO na?ve病人（今天試驗人群）將會(huì )有一定困難。
另一組分tremelimumab原是由輝瑞開(kāi)發(fā)，是比Opdivo更早進(jìn)入三期臨床的CTLA4抗體。當時(shí)就有一組是和一個(gè)叫做gp100的疫苗聯(lián)用，所以最近的免疫療法組合登月計劃10年前就有火箭起飛了。但是作為第一個(gè)哨卡抑制劑當時(shí)用的是傳統觀(guān)測腫瘤進(jìn)展的RECIST技術(shù)，所以現在認為是免疫細胞在腫瘤組織蓄積當時(shí)被認為是病人惡化了。所以有部分化療組病人交叉使用了tremelimumab，結果導致2008年中期分析顯示OS無(wú)區別，輝瑞因此放棄了tremelimumab。但后來(lái)發(fā)現雖然應答率并不高，但應答持久性卻是化療無(wú)法比擬的。但輝瑞似乎并未意識到這個(gè)重要性，于2011年把這個(gè)產(chǎn)品賣(mài)到MedImmune。當時(shí)看輝瑞做的100%正確，但在這個(gè)行業(yè)100%正確是不夠的。施貴寶后來(lái)的成功說(shuō)明輝瑞并沒(méi)有投入110%的努力，這可能是輝瑞每隔幾年就要有一次大型收購的原因。
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