藥源點(diǎn)評2012-12-14：再談新藥開(kāi)發(fā)中的性?xún)r(jià)比

2012年12月16日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),熱門(mén)話(huà)題,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：藥源

【新聞事件】：眾所周知，受到來(lái)自尤其是保險公司等多方面的壓力，越來(lái)越多的醫生近年來(lái)在給病人開(kāi)藥的時(shí)候開(kāi)始考慮“效/性?xún)r(jià)比”。路透社這個(gè)星期四發(fā)表Deena Beasley的文章，再一次討論處方藥的效價(jià)比，以及對新藥開(kāi)發(fā)的影響。幾曾何時(shí)，很多保險公司強調完全尊重醫護人員的意見(jiàn)，同樣，醫生在開(kāi)藥的時(shí)候也主要考慮療效和安全性，看來(lái)這種情況已經(jīng)成為歷史，醫護人員已經(jīng)更多地綜合考慮成本、安全性和有效性。

【相關(guān)事實(shí)】：
? 根據福布斯今年初排行榜，至少有九個(gè)藥每年的費用超過(guò)20萬(wàn)美元，其中亞力兄制藥（Alexion Pharmaceuticals）的單克隆抗體Soliris每人每年需要409,500美元，用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）和非典型溶血尿毒綜合征（aHUS），2011年Soliris銷(xiāo)售額高達3億美元，預計這個(gè)數字2012年可能還要翻一翻。
? 美國1983年頒布法案，給予罕見(jiàn)病藥物（孤兒藥）特殊的競爭保護。在該法案頒布前10 年，只有10 種罕用藥獲批；而在其后的20 年中，共有282 種此類(lèi)藥品獲批。
? 過(guò)去主要制藥公司基本上不考慮開(kāi)發(fā)年銷(xiāo)售額低于5億美元的新藥，現在這個(gè)觀(guān)念已經(jīng)改變，普遍采用先上市，而后擴大適應癥以提高銷(xiāo)售額的策略。
? 今年五月，Sloan-Kettering癌癥中心的醫生拒絕處方每月需要11000美元的結腸癌新藥Zaltrap，Zaltrap的整體藥效/不良反應和同類(lèi)藥Avastin相比相似，但價(jià)格是前者的兩倍以上。因為醫生的抗議，生產(chǎn)廠(chǎng)家賽諾菲不得不降價(jià)百分之五十。

【藥源解析】：
毫無(wú)疑問(wèn)，制藥公司的首要目標就是拿到監管部門(mén)的新藥批件，不過(guò)上市后新藥能賣(mài)多少錢(qián)也引起越來(lái)越多的關(guān)注。十幾年前，可以說(shuō)大部分的制藥巨頭基本不考慮開(kāi)發(fā)年銷(xiāo)售額低于5億美元的產(chǎn)品，而現在這個(gè)觀(guān)念已經(jīng)完全轉變。記得早期美國政府為了鼓勵開(kāi)發(fā)銷(xiāo)售額不夠高的藥品以致為諾華的格列衛（Gleevec）的大部分開(kāi)發(fā)成本買(mǎi)單（NCI：50%，Leukemia and Lymphoma Society：30%，Oregon Health and Science University：10%）。2001年格列衛上市第一年銷(xiāo)售額僅有1.51億美元，而分析師預計年銷(xiāo)售峰額也只是6.5億美元。事實(shí)上，格列衛2011年全球銷(xiāo)售額高達47億美元。

受到來(lái)自尤其是保險公司的壓力，醫護人員開(kāi)始綜合考慮療效、安全性和價(jià)格，比如和同類(lèi)產(chǎn)品相比，處方藥是否具有效價(jià)比優(yōu)勢？根據美國Pricewaterhouse Coopers（PwC）咨詢(xún)公司數據，到目前為止有超過(guò)五分之四的保險公司要求醫務(wù)人員提供效價(jià)比材料或明顯的藥效優(yōu)勢證明。當然，如果藥的本身具有無(wú)與倫比的療效，或者市場(chǎng)上根本就沒(méi)有其他選擇，制藥公司還是可以定出驚人的價(jià)格。排名價(jià)格榜首的亞力兄制藥（Alexion Pharmaceuticals）的單克隆抗體Soliris的成功就是一個(gè)很好的例子。盡管這個(gè)藥的花費每年高達天文數字（四十余萬(wàn)美元），不過(guò)該藥治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）和非典型溶血尿毒綜合征（aHUS）極為有效，以至于私營(yíng)保險公司和國家性（包括英國和澳大利亞這種嚴控細節的國家）醫保機構都愿意為此買(mǎi)單。開(kāi)發(fā)Soliris的亞力兄制藥公司因此也成為當年最成功的生物制藥公司之一。Soliris獲得批準以來(lái)，亞力兄制藥的股價(jià)大漲了600%，甚至超過(guò)蘋(píng)果與Salesforece.com等科技界明星同一時(shí)期的股價(jià)表現。

除了開(kāi)發(fā)成本以外，新藥的定價(jià)還和多種因素相關(guān)，包括和同類(lèi)產(chǎn)品的效價(jià)比、Medicare條款、保險公司規定、醫生回報、以及患者經(jīng)濟支付能力等等。2010年抗癌藥的平均價(jià)格已經(jīng)飆升至每個(gè)月1萬(wàn)美元左右。

【未來(lái)影響】：
和十年前相比，今天新藥研發(fā)的回報更為艱難，除了監管部門(mén)審批的門(mén)檻更高以外，銷(xiāo)售也受到許多限制。當然“Niche”依然處處存在。一個(gè)明顯“me-too”開(kāi)發(fā)的例子是今年9月份才被美國FDA批準上市的拜耳抗癌新藥regorafenib（商品名：Stivarga），用于治療轉移性直腸癌和已轉移或無(wú)法手術(shù)的胃腸道基質(zhì)腫瘤（GIST）。拋開(kāi)對拜耳和Onyx合作關(guān)系的影響，拜耳開(kāi)發(fā)和Sorafenib僅差一個(gè)氟原子的regorafenib表面上不可思議，實(shí)際上卻有很多優(yōu)勢。Sorafenib的專(zhuān)利到2020年到期，而開(kāi)發(fā)regorafenib可以把拜耳的專(zhuān)利延長(cháng)六年。除此之外，因為regorafenib是在不同適應癥領(lǐng)域開(kāi)發(fā)，不僅不會(huì )和Sorafenib競爭，其實(shí)開(kāi)發(fā)成本也沒(méi)有顯著(zhù)區別，同樣因為后者沒(méi)有相同的適應癥，監管部門(mén)的門(mén)檻也和開(kāi)發(fā)Sorafenib相似。

凱美納（鹽酸埃克替尼）是一個(gè)國內成功開(kāi)發(fā)的例子。鹽酸埃克替尼一直被視為“國產(chǎn)易瑞沙”。于2011年6月被SFDA授權上市，用于治療非小細胞肺癌。結構上凱美納和厄洛替尼相比僅僅是把后者的兩個(gè)甲氧基相連形成一個(gè)大環(huán)化合物。2011年6月，中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院的孫艷院士在美國臨床腫瘤醫學(xué)年會(huì )上報告凱美納的一個(gè)隨機、雙盲、陽(yáng)性對照的三期臨床實(shí)驗結果，和吉非替尼（易瑞沙）相比，鹽酸埃克替尼在療效方面不遜于吉非替尼，且呈現更少的不良反應。雖然前者每日三次給藥和后者的每日一次給藥相比不是最方便，價(jià)格卻僅僅是后者的三分之一。

將來(lái)制藥公司的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)顯然要把“效價(jià)比”放到首位，在開(kāi)發(fā)之前就要考慮清楚新產(chǎn)品的定位和優(yōu)勢（differentiation）。Regorafenib主要考慮專(zhuān)利有效期和不同適應癥，而凱美納采用了價(jià)格優(yōu)勢。必須注意的是，無(wú)數臨床結果已經(jīng)證實(shí)，臨床前的“differentiation”往往不能轉化到人體，所以“優(yōu)勢”的選擇至關(guān)重要。

附Regorafenib、Sorafenib、icotinib、erlotinib和gefitinib的化學(xué)結構：