藥源周訊（2012.12.10-2012.12.14）

2012年12月17日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,制藥工業(yè),制藥企業(yè),熱門(mén)話(huà)題,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

作者：藥源

12-10-2012 安進(jìn)4億美元收購deCode，希望基因學(xué)幫助尋找重大疾病新靶點(diǎn)

【新聞事件】：今天生物制藥巨頭安進(jìn)公司宣布以4.15億美元收購冰島基因技術(shù)公司deCode，令很多人疑惑不解。deCode在人類(lèi)基因組剛破解那幾年紅極一時(shí)，但后來(lái)日漸衰落。2009年受雷曼兄弟破產(chǎn)牽連也被迫破產(chǎn)重組，據說(shuō)僅以1200萬(wàn)美元被私有資產(chǎn)收購。今天以高價(jià)賣(mài)給安進(jìn)，deCode投資者應該說(shuō)是心滿(mǎn)意足。

【相關(guān)事實(shí)】：

deCode是由哈佛大學(xué)教授Kari Stefansson（為冰島人）于1996年創(chuàng )立，曾得到羅氏2億美元資助，上市后峰值曾一度達到12億美元。但2009年受金融危機和自身危機的雙重打擊，股票從18美元跌至0.23美元，公司破產(chǎn)。

deCode有14萬(wàn)冰島公民的血樣，冰島共有32萬(wàn)人口。由于其人種較為單一，所以更容易找到疾病-基因關(guān)聯(lián)。

【藥源解析】：這個(gè)交易對deCode肯定是合適的，大家不理解的是為何安進(jìn)愿意出高價(jià)買(mǎi)一個(gè)沒(méi)什么產(chǎn)品線(xiàn)的公司。一個(gè)猜測是安進(jìn)的新管理層意識到以后藥監部門(mén)對藥品創(chuàng )新性要求會(huì )越來(lái)越高，尋找優(yōu)質(zhì)新靶點(diǎn)的技術(shù)平臺是長(cháng)遠發(fā)展的根基。降血脂藥物PCSK9抑制劑是安進(jìn)的一個(gè)主要項目，而這個(gè)靶點(diǎn)主要是通過(guò)人類(lèi)基因學(xué)分析確立的（這個(gè)蛋白過(guò)于活躍的人群有高血脂病，而這個(gè)蛋白缺失的人群LDL水平比正常人低40%，心臟病發(fā)病率低88%）。現在賽諾菲的同類(lèi)藥物正在3期臨床中，已有數據表明這個(gè)靶點(diǎn)很可能造就幾個(gè)重磅藥物。這個(gè)項目的成功在收購deCode的決定中應該起了很重要作用。現在deCode正在積極利用基因學(xué)技術(shù)尋找阿爾茨海默癥的新靶點(diǎn)，而阿爾茨海默癥是未來(lái)整個(gè)制藥工業(yè)的兵家必爭之地。所以本次收購應屬戰略性收購，目標是deCode的基因學(xué)技術(shù)平臺，而非針對某個(gè)特定產(chǎn)品。之所以沒(méi)在2年前以40分之一的價(jià)錢(qián)收購破產(chǎn)的deCode是因為上述這些因素當時(shí)尚不存在。

【未來(lái)影響】：技術(shù)平臺比具體產(chǎn)品更抽象，更難評價(jià)，但其價(jià)值不容忽視，整個(gè)現代生物制藥工業(yè)起源于DNA重組這項技術(shù)。當然制藥技術(shù)平臺和新藥產(chǎn)品一樣高風(fēng)險，歷史上多數被寄予厚望的技術(shù)平臺在燒了投資者大量銀子之后不了了之。從計算機輔助藥物設計，組合化學(xué)，基因剔除，到反譯RNA, siRNA等等最后只是成為輔助工具，而沒(méi)有象重組DNA一樣開(kāi)辟了一個(gè)嶄新的工業(yè)。不過(guò)新藥研發(fā)從來(lái)就是高度復雜的冒險活動(dòng)，不冒任何風(fēng)險絕對是最大的風(fēng)險。正如里根總統在發(fā)現者好航天飛機失事當天的電視講話(huà)所說(shuō)＂未來(lái)屬于勇敢者，未來(lái)不屬于謹小慎微者(future belongs to the brave,it does not belong to the fainthearted)＂。做藥如同登山，有些人覺(jué)得零下20度，5級大風(fēng)天氣條件下登頂不是犯傻嗎，能不失敗嗎。但這就是這項體育的性質(zhì)，這還算是登頂的好天氣呢，而且這機會(huì )稍縱即逝，過(guò)這個(gè)村還就沒(méi)這個(gè)店了。這個(gè)收購對安進(jìn)是否合算需要一定時(shí)間才能知道，但對于deCode的投資者來(lái)說(shuō)答案今天就已經(jīng)很明確了。

12-11-2012 同寫(xiě)意第26次會(huì )議討論中國新藥未來(lái)十年

【新聞事件】：自美中藥源開(kāi)通以來(lái)，我們基本在報道分析歐美制藥界的新聞，我們以后開(kāi)始準備定期報道國內發(fā)生的一些重要新藥研發(fā)事件。今天報道的是同寫(xiě)意論壇上個(gè)月組織的第26次會(huì )議，各路諸侯討論中國新藥未來(lái)十年的前景。

【相關(guān)事實(shí)】：

同寫(xiě)意論壇于2004年10月由程增江博士發(fā)起，成立。“共同書(shū)寫(xiě)和描繪醫藥技術(shù)的意境”之縮寫(xiě)。原來(lái)主要討論藥品注冊，現在漸漸向新藥研發(fā)靠近。

【藥源解析】：同寫(xiě)意論壇網(wǎng)站上登載了本次活動(dòng)主要參與者的關(guān)鍵論點(diǎn)。藥源雖然沒(méi)有參加，但不妨評論一下當今中國新藥研發(fā)領(lǐng)軍人物的一些觀(guān)點(diǎn)。

王印祥博士：“研發(fā)中國不在價(jià)值鏈的高端”。

這是比較客觀(guān)的評價(jià)，但值得慶祝的是我們已經(jīng)在價(jià)值鏈上，而且在向高端移動(dòng)。

林俊輝博士：“經(jīng)驗非常非常重要”。

新藥的確是門(mén)手藝，經(jīng)驗在整個(gè)研發(fā)鏈中都起到重要作用。簡(jiǎn)單的情況如能識別并避免在設計分子中使用潛在的毒性基團（如苯胺，芳香硝基，硫脲等），復雜一點(diǎn)的情況包括化合物優(yōu)化倒何種程度即可以進(jìn)入臨床（永遠不會(huì )有完美的化合物，但好到什么程度就值得到臨床上繼續研究需要根據經(jīng)驗判斷），到最關(guān)鍵的決定一個(gè)需要上億美元但只有不確定成功可能的臨床實(shí)驗是否應該做。

劉珂博士：“科學(xué)界很浮躁”。

整個(gè)社會(huì )都很浮躁，但整個(gè)社會(huì )包括科學(xué)界都在進(jìn)步。

卜海博士：“大公司做不出藥因為人才被自動(dòng)化設備稀釋了”。

新藥研發(fā)以程序代替個(gè)體創(chuàng )造的現象的確存在，但不是新藥效率下降的唯一原因，甚至不是主要原因。

李志和博士：“讓奧巴馬吃上中國藥不是天方夜譚”。

但同志尚需努力。

徐希平博士：“創(chuàng )新要有臨床需求”。

這個(gè)可以有。

蘇勇博士：“新藥研發(fā)一半是技術(shù)，一半是藝術(shù)”。

剩下的90%是運氣，持之以恒，和破釜沉舟。

董曉鷗博士：“不能拿FDA的觀(guān)念看我們的觀(guān)念”。

SFDA在一段時(shí)間內還是要參考FDA的觀(guān)念的，另外中國企業(yè)遲早是要走向世界的。

魯先平博士：“科學(xué)是一切的基石”。

科學(xué)在新藥研發(fā)中的作用不言而喻，但前面林俊輝博士剛講過(guò)“經(jīng)驗非常非常重要”，這還只是科學(xué)家在討論問(wèn)題，等VC，申報，市場(chǎng)，專(zhuān)利，臨床等專(zhuān)家來(lái)開(kāi)會(huì )的時(shí)候非炸了鍋不可。

朱迅博士：“獅子不必知道兔子的想法，但兔子必須了解獅子的行蹤”。

兔子急了也咬人，再說(shuō)也看哪個(gè)品種的兔子。

【未來(lái)影響】：同寫(xiě)意自創(chuàng )建以來(lái)一直走在中國新藥的前沿，每次邀請的專(zhuān)家也基本代表當時(shí)國內的最高水平。雖然大家在具體觀(guān)點(diǎn)上求同存異，但對同寫(xiě)意的努力路人丙十分尊重。雖然這種公開(kāi)場(chǎng)合沒(méi)人會(huì )把公司的戰略意圖公布于世，但這次參會(huì )專(zhuān)家發(fā)表的意見(jiàn)多少反映了當前中國新藥研發(fā)的開(kāi)拓者們對未來(lái)的看法。

12-12-2012 尖峰時(shí)刻：禮來(lái)宣布明年開(kāi)始Solanezumab第三個(gè)三期臨床，制藥界向淀粉狀蛋白假說(shuō)發(fā)起總攻

【新聞事件】：今天禮來(lái)宣布將在明年第三季度前開(kāi)始第三個(gè)Solanezumab的三期臨床實(shí)驗，本實(shí)驗將研究Solanezumab在輕度阿爾茨海默癥患者的治療效果。Solanezumab在已經(jīng)完成的兩個(gè)三期臨床實(shí)驗這未能顯示可靠療效，但把兩個(gè)實(shí)驗綜合分析發(fā)現Solanezumab可能對輕度阿爾茨海默癥患者有一定療效。此前曾有傳言禮來(lái)會(huì )根據這個(gè)結果直接申請在美國上市，但在和FDA溝通之后禮來(lái)決定再做一個(gè)大型臨床實(shí)驗，FDA說(shuō)了什么咱就不猜測了。如果上市，分析家預測Solanezumab的峰值銷(xiāo)售可達每年20-70億美元。禮來(lái)研發(fā)總監把Solanezumab和90年前的胰島素（禮來(lái)是首家生產(chǎn)胰島素的藥廠(chǎng)）相提并論，可見(jiàn)其望子成龍之期盼。今天禮來(lái)股價(jià)下跌3%。

【相關(guān)事實(shí)】：

阿爾茨海默癥是目前新藥新藥研發(fā)最熱門(mén)的領(lǐng)域，如同奧運會(huì )的百米比賽。

僅美國一個(gè)市場(chǎng)，2050年阿爾茨海默癥的花費即可達到6000-10000億美元。

阿爾茨海默癥的核心假設是淀粉狀蛋白假說(shuō)，即淀粉狀蛋白，尤其是一個(gè)特別的42肽蛋白，Ab42的蓄積引起一系列反應導致神經(jīng)細胞壞死引起該疾病。Solanezumab是淀粉狀蛋白抗體，所以如果淀粉狀蛋白假說(shuō)是正確的，Solanezumab應該能改善阿爾茨海默癥的癥狀。雖然有報道Solanezumab能降低CSF淀粉狀蛋白濃度，但對其它血液生物標記無(wú)作用。

【藥源解析】：今年Solanezumab的故事不斷。在第一個(gè)三期臨床實(shí)驗中，Solanezumab沒(méi)能改善一級終點(diǎn)（輕度和中度阿爾茨海默癥患者的認知功能），但改善了一個(gè)二級終點(diǎn)，即輕度阿爾茨海默癥患者的認知功能。這時(shí)禮來(lái)的第二個(gè)三期臨床還在進(jìn)行中，根據第一個(gè)實(shí)驗中的觀(guān)察，禮來(lái)把第二個(gè)實(shí)驗的一級終點(diǎn)臨時(shí)改變?yōu)檩p度阿爾茨海默癥患者的認知功能，遺憾的是實(shí)驗揭盲后這個(gè)指標沒(méi)能達到統計學(xué)顯著(zhù)差別。但是在后來(lái)把兩個(gè)實(shí)驗結果合在一起分析發(fā)現Solanezumab能把輕度阿爾茨海默癥患者認知功能退化速度減慢34%，一度令投資者看到一線(xiàn)希望，但很多專(zhuān)家認為這種對數據的嚴刑拷打是自欺欺人。

阿爾茨海默癥如此難治療的一個(gè)理論是阿爾茨海默癥的病理變化早于認知功能退化，即當出現癥狀時(shí)神經(jīng)細胞早已無(wú)法挽救。所以應該在癥狀出現之前用藥，至少是癥狀較輕時(shí)用，但這需要更長(cháng)時(shí)間，更多病人才能檢測到療效，所以成本也更高。Solanezumab面臨的難題是很多制藥公司和麻將愛(ài)好者都會(huì )遇到的，即投入越多，回報潛力越大的項目的成功機會(huì )也顯得更大。很多投資者對這種缺乏足夠根據的大手筆頗有微辭，但也有人認為在這樣一個(gè)復雜疾病領(lǐng)域，面對如此激烈競爭和巨大回報，必須豪賭才能快刀斬亂麻。禮來(lái)的這個(gè)實(shí)驗不僅對阿爾茨海默癥患者和淀粉壯蛋白假設十分關(guān)鍵，甚至可能成為改變制藥公司以后投資三期臨床的理念一個(gè)歷史性的實(shí)驗。

【未來(lái)影響】：這幾年將是淀粉狀蛋白假說(shuō)的關(guān)鍵時(shí)期。現在制藥工業(yè)兵分三路向這個(gè)假說(shuō)發(fā)起總攻。Gamma-secretase抑制劑在Semagacestat和Avagacestat失敗后基本死路一條了；淀粉狀蛋白抗體就看禮來(lái)這個(gè)實(shí)驗結果了，因為輝瑞和強生已經(jīng)放棄了同類(lèi)藥物Bapineuzumab；默克的beta-secretase（BACE) 抑制劑MK-8931本月剛剛開(kāi)始2／3期臨床。3年之內制藥工業(yè)豪賭20年，投入上百億美元的淀粉狀蛋白假說(shuō)，以及上千萬(wàn)阿爾茨海默癥患者的命運即將揭曉。就目前已有數據看BACE抑制劑最有可能成為最后的贏(yíng)家。一是幾個(gè)BACE抑制劑都報道可以顯著(zhù)降低CFS的淀粉狀蛋白。二是BACE功能不全的人淀粉狀蛋白比正常人低40-50%, 阿爾茨海默癥風(fēng)險比正常人低5-7倍（這是前天被安進(jìn)收購的deCode的發(fā)現）。三是尚無(wú)證據表明BACE抑制劑沒(méi)有療效。藥源估計這個(gè)淀粉狀蛋白假說(shuō)有30%可能正確。如果它是正確的，BACE抑制劑有80%的可能是最佳降低淀粉狀蛋白的機制。

12-13-2012 今天國家情報委員會(huì )（National Intelligence Council）發(fā)表報告預測2030年的世界醫療格局

【新聞事件】：今天國家情報委員會(huì )（National Intelligence Council）發(fā)表報告預測2030年的世界醫療情況。該報告預測落后國家的疾病構成將從傳染病為主轉向非傳染病，嬰兒死亡率會(huì )下降，但人均壽命依然會(huì )遠低于發(fā)達國家。入口老齡化會(huì )成為全球問(wèn)題，但對日本和歐洲尤其嚴重。全球范圍傳染病依然是個(gè)隱患，主要是人畜接觸增加和已經(jīng)控制的病菌對抗生素產(chǎn)生耐藥。最可能爆發(fā)的是呼吸系統傳染病。技術(shù)方面的預測包括分子診斷將能更早檢測出疾病，基因序列測定將很普遍、便宜。疾病-基因關(guān)聯(lián)更加清楚，個(gè)體化治療使醫療更加高效。組織修復甚至人造器官可能成為現實(shí)。

【相關(guān)事實(shí)】：

國家情報委員會(huì )成立于1979年，主要為政府制定政策提供未來(lái)世界走向數據。其多數信息為機密，但每隔4年會(huì )發(fā)布一份公開(kāi)的全球趨勢報告。這是最新的一期《全球趨勢2030：另一個(gè)世界》的一部分。

【藥源解析】：正如波爾所言“預測非常困難，尤其是預測未來(lái)”。預測醫藥實(shí)在是困難，比如美國向癌癥宣戰已經(jīng)41年，但進(jìn)展遠不如當年預測。再過(guò)18年能否有突破性進(jìn)展，客觀(guān)的回答是沒(méi)人知道。該報告只字未提任何具體疾病（也可能沒(méi)公開(kāi)）可能意識到這個(gè)領(lǐng)域的復雜性。1961年肯尼迪總統宣布將在70年代開(kāi)始前登月，當時(shí)看來(lái)很不可能的預測，但完全按時(shí)實(shí)現了。治療疾病有太多不確定因素。

【未來(lái)影響】：這個(gè)報告對制藥工業(yè)的價(jià)值有限。準備應對全球性傳染病爆發(fā)對制藥工業(yè)來(lái)說(shuō)是個(gè)挑戰，除非各國政府參與，難以想象哪個(gè)制藥公司會(huì )開(kāi)發(fā)市場(chǎng)尚不存在的藥物，即使有可能在某一天突然20億人想買(mǎi)你的產(chǎn)品。組織器官修復是個(gè)重要市場(chǎng)，但似乎更是一個(gè)生物工程學(xué)難題而不是制藥問(wèn)題。貧窮國家即使病人人群增加除非支付能力也增加，對制藥工業(yè)來(lái)說(shuō)意義有限。對制藥業(yè)來(lái)說(shuō)人口老齡化是個(gè)很大的機會(huì )，但同樣老齡化社會(huì )的支付能力也可能下降。現在制藥工業(yè)對這個(gè)增長(cháng)最快的潛在客戶(hù)關(guān)注不夠，現在很多臨床實(shí)驗排除老人的現象在以后會(huì )有很大改變。

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