藥源周訊（2012.12.17-2012.12.21）

2012年12月22日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,制藥工業(yè),制藥企業(yè),熱門(mén)話(huà)題,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

12-17-2012

制藥業(yè)進(jìn)入青黃不接時(shí)期，美國處方藥物銷(xiāo)售下跌3.6%。

【新聞事件】：專(zhuān)家預測至今年年底，美國處方藥物銷(xiāo)售將比去年下降3.6%。在未來(lái)的幾年內，品牌藥銷(xiāo)售將平均每年下滑 2.6%。今年是專(zhuān)利懸崖的最慘痛的一年，多個(gè)歷史上最成功的重磅藥物在過(guò)去幾個(gè)月內專(zhuān)利過(guò)期，嚴重影響今年品牌藥的總銷(xiāo)售。比如輝瑞的利普陀，阿斯利康的Seroquel, 禮來(lái)的Zyprexa, 賽諾菲和施貴寶的波力維，和默克的Singulair。上述藥物年銷(xiāo)售均在幾十億美元，它們同時(shí)犧牲對創(chuàng )新藥物公司打擊慘重。受此影響，預計創(chuàng )新藥物公司將繼續萎縮，至2017年估計制藥工業(yè)平均每年會(huì )裁員1%。

【相關(guān)事實(shí)】：

美國是世界第一藥物市場(chǎng)，約占整個(gè)世界市場(chǎng)的50%。處方藥物多年保持兩位數增長(cháng)，但自2006年后增長(cháng)放緩，2008年經(jīng)濟危機后已有幾年萎縮（除2009年）。

制藥業(yè)2012年專(zhuān)利過(guò)期損失銷(xiāo)售高達330億美元，到2018年累計損失可達2900億美元。從另一個(gè)角度看這個(gè)數據，消費者將節省大筆藥物開(kāi)支。

品牌藥銷(xiāo)售下降伴隨仿制藥的增長(cháng)，1984年仿制藥只占美國藥物市場(chǎng)的18.4%，2009年這個(gè)比例升至74.5%。

【藥源解析】：藥源前幾天剛報道了今年FDA已批準了35個(gè)新分子實(shí)體藥物的消息。這個(gè)數字大大超過(guò)歷史平均值，為什么有了這么多新產(chǎn)品總銷(xiāo)售還下跌呢？一是這些新產(chǎn)品需要一些時(shí)間占領(lǐng)市場(chǎng)，更重要是這些藥物多數是生物制藥公司開(kāi)發(fā)的一些專(zhuān)科藥物，即使峰值銷(xiāo)量也無(wú)法彌補治療常見(jiàn)病，慢性病的所謂重磅產(chǎn)品的專(zhuān)利過(guò)期損失。今天還有人在拿今年上市的新藥多是小公司發(fā)現的這件事說(shuō)事，作為大藥廠(chǎng)創(chuàng )新力不足的證據。大藥廠(chǎng)的確有不足的地方，但是一個(gè)關(guān)鍵原因是大藥廠(chǎng)如果想保持增長(cháng)開(kāi)發(fā)一些小產(chǎn)品根本于事無(wú)補。大藥廠(chǎng)還在賭大疾病如阿爾茨海默藥物如淀粉狀蛋白抗體，BACE抑制劑；降LDL藥物如PCSK9抑制劑；升HDL藥物如CETP抑制劑等等。制藥工業(yè)的銷(xiāo)售主要是大藥廠(chǎng)驅動(dòng)，而大藥廠(chǎng)尋找大產(chǎn)品的這種模式?jīng)Q定了其峰谷周期性。制藥工業(yè)現在正處在上批明星藥物老化和下批新星成長(cháng)起來(lái)青黃不接的低谷時(shí)期。

【未來(lái)影響】：制藥工業(yè)在2001年以前一直是利潤率最高的行業(yè)，現在依然是最盈利的行業(yè)之一。制藥工業(yè)有連續多年的超過(guò)10%增長(cháng)率的業(yè)績(jì)，但現在全球醫藥市場(chǎng)已接近10000億美元，持續增長(cháng)這樣一個(gè)龐大的工業(yè)難度非常大。世界的消費能力是有限的，2011年世界的總GDP是70萬(wàn)億美元，如果制藥業(yè)持續兩位數增長(cháng)很快全世界的財富就都在制藥工業(yè)手里，再也沒(méi)人有錢(qián)買(mǎi)他們的產(chǎn)品了。最近幾年的專(zhuān)利懸崖其實(shí)釋放了很多購買(mǎi)力，加上全球人口持續老化（65歲以上是增長(cháng)最快的人群）及發(fā)展中國家的購買(mǎi)力的增加使制藥工業(yè)有不小增長(cháng)空間，但制藥工業(yè)必須找到更好更大的產(chǎn)品為這些購買(mǎi)力尋找去處。很多人質(zhì)疑所謂的重磅藥物模式，但是這個(gè)模式過(guò)去的成功和其對維持一個(gè)大藥廠(chǎng)，大工業(yè)增長(cháng)的威力令藥源相信這個(gè)模式會(huì )長(cháng)期存在。大賭賭輸了當然更痛苦，但是靠多個(gè)小產(chǎn)品無(wú)法維持像制藥工業(yè)這樣一個(gè)大產(chǎn)業(yè)的增長(cháng)。放棄重磅藥物模式不是正確的選擇，真正的出路是更有效的執行這個(gè)模式，同時(shí)接受這個(gè)模式的周期性特點(diǎn)。不能贏(yíng)得起，輸不起。

12-18-2012

默克與GE聯(lián)手開(kāi)發(fā)阿爾茨海默藥物

【新聞事件】：今天默克宣布將使用GE的Flutemetamol作為開(kāi)發(fā)BACE抑制劑MK-8931正在進(jìn)行的II/III臨床實(shí)驗的機理生物標記，淀粉狀蛋白的檢測手段。Flutemetamol尚未上市，但在3期臨床實(shí)驗中檢測淀粉狀蛋白的靈敏度達到86%，特異性達到92%。Flutemetamol將用于臨床實(shí)驗病人的選擇和，如果MK-8931上市，作為該藥的伴隨診斷試劑。Flutemetamol是一18F標記的2-氟葡萄糖，是PET顯像技術(shù)中常用的同位素標記物。

【相關(guān)事實(shí)】：

18F的半衰期大概是2小時(shí)，所以用18F標記的PET同位素標記物必須用快速的有機反應在實(shí)驗之前馬上做。檢測淀粉狀蛋白最常用的同位素標記是11C標記的“彼斯堡化合物B”，但11C的半衰期更短，只有20分鐘。不僅化學(xué)反應要快，連同位素本身必須現場(chǎng)激活，很不方便。

阿爾茨海默癥是目前新藥新藥研發(fā)最熱門(mén)的領(lǐng)域，也是最復雜的疾病之一。但這個(gè)疾病很大，僅美國一個(gè)市場(chǎng)，2050年阿爾茨海默癥的花費即可達到6000-10000億美元。

阿爾茨海默癥的核心假設是淀粉狀蛋白假說(shuō)，即淀粉狀蛋白，尤其是一個(gè)特別的42肽蛋白，Ab42的蓄積引起一系列反應導致神經(jīng)細胞壞死引起該疾病。

MK-8931的II/III期臨床實(shí)驗這個(gè)月剛開(kāi)始啟動(dòng)。

【藥源解析】：雖然多數認知功能退化是由阿爾茨海默癥引起，但準確診斷阿爾茨海默癥很難，現在只有對患者死后的病理檢測才能準確診斷。這為阿爾茨海默癥的臨床實(shí)驗引人很多噪音，因為如果入選病人不全是阿爾茨海默癥患者則療效信號會(huì )減弱。有人將誤診列為已經(jīng)失敗的諸多阿爾茨海默癥藥物臨床實(shí)驗的原因之一。準確的診斷在以后藥物的使用中也會(huì )很重要，避免其它認知功能退化患者亂用無(wú)效藥物。隨著(zhù)越來(lái)越多的藥物被發(fā)現，新藥的相對療效信號越來(lái)越小。另外現在一些主要疾病的病理紛雜，很難有藥物能對多數病人有效。在此雙重因素影響下，臨床實(shí)驗必須細化病人才能得到藥監部門(mén)和支付機構要求的療效，安全性信號。新藥的開(kāi)發(fā)同時(shí)伴隨診斷試劑的開(kāi)發(fā)似乎要成為一個(gè)趨勢。輝瑞的ALK抑制劑Xalkori(crizotinib，克里唑替尼)是個(gè)典型例子。

【未來(lái)影響】：生物標記除了能選擇病因相同或類(lèi)似的病人之外在新藥研發(fā)中還有其它用途。一個(gè)用途是如果生物標記能比療效更快，更早地測定，制藥公司可以快速評價(jià)一個(gè)治療策略是否可行。比如血糖可以作為糖尿病并發(fā)癥，血脂可以作為心臟病的生物標記。一個(gè)新藥如果能降糖，降血脂則有較大可能對臨床事件有幫助，而直接做觀(guān)測臨床事件的實(shí)驗非常昂貴，耗時(shí)。另一個(gè)用途就是在復雜疾病藥物開(kāi)發(fā)，尤其是首創(chuàng )藥物的開(kāi)發(fā)中，生物標記的改變可以作為估計藥物是否有效地調控了目標機理。比如一個(gè)淀粉狀蛋白抗體在預計劑量下沒(méi)有降低淀粉狀蛋白濃度，那繼續花大價(jià)錢(qián)做臨床事件的臨床實(shí)驗則缺乏根據，屬于右傾機會(huì )主義。這類(lèi)所謂機理型生物標記（有別于血脂那種功能型生物標記）在近年來(lái)的新藥開(kāi)發(fā)中越來(lái)越重要。一個(gè)項目如果沒(méi)有相應的機理型生物標記會(huì )被認為是盲人騎瞎馬，風(fēng)險極大。今天的這則新聞只是這個(gè)大趨勢的一個(gè)小縮影，以后類(lèi)似事件只會(huì )越來(lái)越多。

12-19-2012

Amicus和葛蘭素治療Fabry病藥物Amigal三期臨床失敗，股票暴跌50%

【新聞事件】：今天Amicus和葛蘭素治療宣布其治療Fabry病的口服藥物Amigal (migalastat)在第一個(gè)三期臨床實(shí)驗中未能統計性顯著(zhù)改善本實(shí)驗的一級終點(diǎn)，導致Amicus股票被攔腰斬斷，損失慘重。葛蘭素已支付Amicus了7800萬(wàn)美元，獲得Amigal美國以外的經(jīng)營(yíng)權。這兩個(gè)公司還在進(jìn)行另外一個(gè)使用這個(gè)藥物的三期臨床實(shí)驗，比較Amigal和目前標準療法（酶替換療法）的優(yōu)劣。這個(gè)實(shí)驗將在2014年揭曉。

【相關(guān)事實(shí)】：

Fabry病是一罕見(jiàn)的遺傳疾病，由于一種叫alpha-Gal A酶的缺失導致其底物如GL-3在組織，尤其是腎臟的蓄積。這些底物的蓄積可導致疼痛，腎衰竭，和心血管事件。估計全球有5000-10000病人，但有人懷疑很多患者尚未被正確診斷，所以潛在市場(chǎng)可能大于上面估計。

現在已知約有7000種罕見(jiàn)病，但只有350個(gè)批準藥物。

目前單價(jià)最高的藥物多為罕見(jiàn)病藥物。最高的是亞力兄制藥（Alexion Pharmaceuticals）的單克隆抗體Soliris，高達四十余萬(wàn)美元/年。

【藥源解析】：罕見(jiàn)病長(cháng)時(shí)間以來(lái)屬于被制藥工業(yè)遺忘的角落，但近年很多大公司漸漸向這個(gè)方向靠攏。這里有幾個(gè)原因。一是罕見(jiàn)病雖然病人不多，但并不代表不掙錢(qián)。由于罕見(jiàn)病藥物價(jià)格都很高，不少罕見(jiàn)病藥物成了重磅藥物。被塞諾非收購的Genzyme就是靠罕見(jiàn)病藥物起家的。二是罕見(jiàn)病一般機理比較明確，病理較單一，不像阿爾茨海默癥這樣的大病，雖然臨床表現都一樣，但分子水平可能是很多疾病，所以開(kāi)發(fā)罕見(jiàn)病新藥比大眾病藥物相對要容易。第三，罕見(jiàn)病可以作為進(jìn)入市場(chǎng)的敲門(mén)磚，為以后向更大疾病擴大適應癥做準備。諾華的慢性白血病（CML）藥物格列威是個(gè)例子，上市時(shí)只用于CML，后來(lái)擴大到其它適應癥，成為65億美元的大藥。第四，有利于改變大藥廠(chǎng)向錢(qián)看的負面形象。

【未來(lái)影響】：罕見(jiàn)病歷史上是小公司的領(lǐng)地，屬于小投入，小回報的運作模式。但由于上面提到的各種原因，大藥廠(chǎng)正迅速向這個(gè)領(lǐng)域進(jìn)軍，尤其是作為快速進(jìn)入市場(chǎng)的手段。2005年諾華研發(fā)總監Mark Fisherman提出一個(gè)新的藥物研發(fā)理念，叫生物路徑為中心的研發(fā)模式。其觀(guān)點(diǎn)是很多常見(jiàn)病和罕見(jiàn)病可能是由于同一生物信號路徑障礙導致，所以如果能通過(guò)罕見(jiàn)病找到調控該路徑的藥物，以后可以可靠地增加常見(jiàn)病新適應癥。Genzyme商業(yè)模式的成功顯然使整個(gè)制藥工業(yè)重新評價(jià)罕見(jiàn)藥的價(jià)值。由于很多常見(jiàn)病已有不少藥物，使尋找更有效新藥的成本不斷上升，因為為尋找日益縮小的療效信號必須用更大，更長(cháng)，更貴的臨床實(shí)驗。而罕見(jiàn)病很多沒(méi)有任何治療藥物，所以只要和空白對比有效即可，相對容易。另外，由于近些年常見(jiàn)病的大型臨床實(shí)驗過(guò)于驚心動(dòng)魄，很多投資者對所謂的重磅藥物模式有些懷疑而轉向相對安全的罕見(jiàn)病領(lǐng)域。綜上所述，罕見(jiàn)病藥物會(huì )成為一個(gè)越來(lái)越受制藥工業(yè)關(guān)注的領(lǐng)域。

12-20-2012

FDA專(zhuān)家組5票贊成，8票反對不支持Hemispherx Biopharma (HEB) 的慢性疲勞綜合癥藥物Ampligen

【新聞事件】：今天FDA專(zhuān)家組以5票贊成，8票反對否決了Hemispherx Biopharma (HEB) 的慢性疲勞綜合癥藥物（CFS）Ampligen（Rintatolimod）。主要原因是其臨床實(shí)驗人數不夠，療效也不明顯，而且只有一個(gè)劑量（400毫克），所以無(wú)法看到量效關(guān)系。本實(shí)驗共有234人參加，用藥組比安慰劑組病人在跑步機上多跑21%，但勉強通過(guò)統計學(xué)顯著(zhù)實(shí)驗。即使這個(gè)結果還是在用值得商榷的辦法去掉很多所謂“例外病人”之后得到的，所以業(yè)界人士以及FDA在本次會(huì )議之前已經(jīng)對這個(gè)藥物是否能通過(guò)專(zhuān)家組評審持悲觀(guān)態(tài)度。

【相關(guān)事實(shí)】：

Ampligen是一雙螺旋RNA藥物，與免疫細胞表面的Toll-like 受體亞型3結合誘導免疫反應，殺死引起CFS的病毒。

CFS常伴有疼痛，抑郁等更常見(jiàn)疾病為并發(fā)癥。

美國每年在治療CFS的花費約90億美元，和治療傳染病的花費（100億美元）類(lèi)似。現在標準療法包括行為療法，理療，和抗抑郁藥物。

【藥源解析】：由于缺乏治療CFS的有效藥物和CFS的嚴重性，投資者一度對Ampligen報有很大期望。但這個(gè)關(guān)鍵的三期臨床實(shí)驗有幾個(gè)主要弱點(diǎn)。一是挑選病人過(guò)程不夠科學(xué)，使數據看起來(lái)比實(shí)際效果要好。另一個(gè)是用藥組和安慰劑組的性別比例不平衡，安慰劑組有78%婦女，而用藥組只有68%婦女，而婦女CFS的發(fā)病率高于男子并更容易有其它并發(fā)癥。即使在這種和真實(shí)世界藥物使用很不一致的情況下，Ampligen的療效和實(shí)驗噪音才勉強分開(kāi)，所以被拒不算意外。另外FDA已經(jīng)在2009年拒絕過(guò)一次Ampligen的上市申請并警告Hemispherx Biopharma必須再做一個(gè)6個(gè)月，大于300人的臨床實(shí)驗才能顯示可靠療效，但Hemispherx并沒(méi)有做這個(gè)實(shí)驗。Ampligen機理不是很清楚，因為涉及免疫激活所以理論上可能有很多安全隱患。今年11月，FDA專(zhuān)家組拒絕了Dynavax的一個(gè)乙肝疫苗（其中一個(gè)組分是和Ampligen類(lèi)似免疫激活藥物），主要對其安全性有顧慮。綜合以上多種原因，多數投資者認為Ampligen翻盤(pán)機會(huì )很小。

【未來(lái)影響】：Ampligen是60年代合成的，臨床實(shí)驗80年代就開(kāi)始了。CFS是個(gè)很大的市場(chǎng)空白，所以這是個(gè)很好的適應癥。但Ampligen的機理不是很清楚，尤其對于這種增強免疫反應（指真正增強免疫反應，不是很多保健品所號稱(chēng)的增強免疫反應）的藥物，如果對機理的理解不達到足夠的深度，很難找到準確的臨床應用因為稍有閃失即可引起嚴重副作用。有跡象表明Ampligen可能對部分人群會(huì )很有效，但如何找到這個(gè)人群不會(huì )很簡(jiǎn)單，而且這個(gè)人群是否大到值得上市一個(gè)新藥的程度也有待研究。首創(chuàng )藥物的研發(fā)永遠需要歷盡千難萬(wàn)險，今天的消息使Hemispherx股票比一周前比已下跌近50%。Ampligen找到合適臨床用途的前景日漸渺茫。

12-21-2012

澳大利亞藥監部門(mén)考慮停止使用勃林格殷格翰公司的抗凝藥物Pradaxa

【新聞事件】：去年11月，澳大利亞藥監部門(mén)批準了勃林格殷格翰公司的抗凝藥物Pradaxa，但今天宣布將考慮是否停止該藥的使用。這個(gè)決定的一個(gè)主要誘因是在歐洲進(jìn)行的一個(gè)叫RE-ALIGN的臨床實(shí)驗這發(fā)現在使用機械心臟瓣膜的患者中，服用Pradaxa比服用華法林心血管事件增加因為在機械瓣膜形成血栓頻率增加，同時(shí)發(fā)現出血事件Pradaxa組也比華法林組高。該臨床實(shí)驗因此被提前終止。FDA本周警告醫生不要給機械心臟瓣膜患者使用Pradaxa。其它原因也參與促成澳大利亞的這個(gè)決定，包括臨床實(shí)驗和真實(shí)世界的區別和該藥在高齡患者的出血風(fēng)險。勃林格殷格翰可以在明年3月陳述自己的理由。

【相關(guān)事實(shí)】：

直到2006年ximelagatran上市（后撤市）華法林類(lèi)藥物是過(guò)去50-60年唯一的口服抗凝藥物。肝素須注射使用，所以只限于醫院，并只能短期使用（<2 周）

2008年，近75%的抗凝血市場(chǎng)由低分子量肝素占據。一方面由于肝素仿制藥的侵蝕，另一方面由于新藥的方便使用，2014年預計凝血酶和Xa因子抑制劑市場(chǎng)占有率將升至60%。

凝血酶和Xa因子抑制劑尚無(wú)解藥但華發(fā)林可用血漿或維生素K解毒

【藥源解析】：今年11月FDA曾宣布Pradaxa不比華法林出血事件多，一度令投資者看好Pradaxa，但很快有人提出FDA的分析可能有缺陷。這些新型口服抗凝藥和華法林比還有一個(gè)弱點(diǎn)，即沒(méi)有解藥能立刻停止出血而華法林可用維生素K作為解藥。華法林已用了50多年，療效十分確定。雖然使用不方便，但臨床醫生已經(jīng)對其使用十分熟悉。這些新型抗凝藥雖然理論上有不少優(yōu)勢，但需要昂貴的臨床實(shí)驗證明，而且還有很多隱患尚未被發(fā)現，價(jià)格也遠高于華法林，所以到底能從華發(fā)林手中搶走多少市場(chǎng)尚不明確。

【未來(lái)影響】：雖然Pradaxa已銷(xiāo)售過(guò)10億美元，但其前景尚存一些變數，尤其是輝瑞和施貴寶的Eliquis(Apixaban)如果在美國上市后可能帶來(lái)的挑戰。雖然整個(gè)針對凝血因子的這類(lèi)藥都有上面提到的難題，Pradaxa似乎日子更難一點(diǎn)。Pradaxa已經(jīng)是不良反應報道最多的藥物，最近的這個(gè)實(shí)驗令人更擔心其安全性。這些新藥在現在各國政府削減開(kāi)支的大環(huán)境下欲完全取代華法林需要很多過(guò)硬的數據。這些實(shí)驗一是十分昂貴，為利潤空間增加壓力，二是有失敗風(fēng)險，可能排除這些產(chǎn)品在某個(gè)人群或適應癥的使用，嚴重的話(huà)甚至可以導致撤市如默克Vioxx的遭遇。就目前已有數據看，輝瑞和施貴寶的Eliquis似乎最有可能成為口服抗凝市場(chǎng)的領(lǐng)頭羊。阿斯利康花20幾億美元開(kāi)發(fā)的抗血小板聚集藥物Brilinta已被列為最失敗的10大新藥之一，這些抗凝血新藥的商業(yè)前景會(huì )極大影響投資者以后選擇新藥項目的戰略。

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