FIC身陷Eroom

2024年11月9日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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雖然實(shí)踐證明BIC是最可持續商業(yè)模式、雖然迄今為止尚無(wú)一家靠持續上市FIC維持增長(cháng)的大型制藥企業(yè)，但顯然沒(méi)有FIC的不斷出現BIC終將成為無(wú)本之源。你不能無(wú)限期靠換代胰島素生存發(fā)展，即便007系列電影也有受邊際遞減效應影響停止新片的一天。今天說(shuō)一說(shuō)FIC的故事，具體操作層面的事以前講過(guò)多次就不再贅述，主要聊一聊策略層面的問(wèn)題。

BIC之所以相對容易是因為有人替你完成了概念驗證（POC）、比賽場(chǎng)地已經(jīng)畫(huà)好，這是一個(gè)非常重要的預設條件。所謂POC是指根據理論和臨床前數據判斷成功率類(lèi)似的幾十個(gè)治療假說(shuō)經(jīng)過(guò)臨床試驗找到了勝出的那一個(gè)。很多時(shí)候為什么只有這個(gè)勝出而其它幾十個(gè)失敗并無(wú)合理解釋?zhuān)罅ι溟T(mén)球擦內門(mén)柱還是外門(mén)柱其實(shí)需要的技術(shù)差不多。金礦的有效區域確定后me-too/BIC開(kāi)發(fā)者就不需要在其它地方浪費資源，從而大大增加挖到金子的成功率。沒(méi)有這個(gè)線(xiàn)索的FIC開(kāi)發(fā)那要考慮的事情就多了，FIC與BIC可以說(shuō)是完全不同的游戲。可以想象勝出的那個(gè)項目消耗多少資源并不是最核心的問(wèn)題，更根本的問(wèn)題是失敗那幾十個(gè)項目浪費多少資源，所以以最快速度、最低成本消除項目核心風(fēng)險是FIC項目的首要任務(wù)。

一個(gè)簡(jiǎn)單粗暴的策略是快速失敗、盡早失敗（fail fast, fail early），但這個(gè)策略并不是一個(gè)積極的辦法、淘汰再多項目也不等于剩下項目都會(huì )成功。更好的策略是succeed fast, succeed early，但這顯然也更難做到。一個(gè)原則是把所謂的killer experiment（關(guān)鍵實(shí)驗）盡量前移，當年RNAi技術(shù)早期、還沒(méi)有藥物上市時(shí)一位業(yè)界大佬曾經(jīng)出過(guò)一道題，問(wèn)開(kāi)發(fā)一個(gè)治療嬰兒遺傳病的靜脈RNAi藥物和一個(gè)口服降糖藥哪個(gè)風(fēng)險更大？把一個(gè)RNA這樣全新治療模式藥物打入嬰兒靜脈是個(gè)令人提心吊膽的探索，但是幾個(gè)患者就可以很快根據生物標記的變化而知道機理是否可行。而口服降糖藥雖然整個(gè)開(kāi)發(fā)過(guò)程非常成熟，但真正的風(fēng)險是患者幾千、耗資幾億的心血管安全性和療效試驗。如果有不良反應受傷患者更多、廠(chǎng)家損失也更嚴重，風(fēng)險其實(shí)更大。

當然如果不用患者就能判斷項目成敗最好，所以如果能提高臨床前評價(jià)準確率會(huì )更早選出成功項目。遺憾的是新藥領(lǐng)域很難做到七歲看老，最有經(jīng)驗的老江湖也不能僅憑察言觀(guān)色就能準確判斷一個(gè)分子或一個(gè)機理的成藥性。你冒險深入虎穴見(jiàn)到的并不是一個(gè)小老虎正襟危坐等你來(lái)抓、而是滿(mǎn)地雞犬，要在這些幼崽中選出一個(gè)未來(lái)能成為百獸之王的虎子非常困難。雖然有人會(huì )說(shuō)算一算分子量和氫鍵配體個(gè)數就能告訴你一個(gè)分子能不能成藥，但這些規則都非常粗糙、例外比成功還多。多數規則是限制性而不是建議性的，即告訴你別做什么但沒(méi)告訴你要做什么，但找到新藥這種隱藏在正態(tài)分布長(cháng)尾巴里的罕見(jiàn)物種通常需要打破常規，如喬幫主所言“The people who are crazy enough to think they can change the world are the ones who do.”。

因此評價(jià)模式（或優(yōu)化漏斗）可能是臨床前研究最重要、也是最需要改進(jìn)的一個(gè)方面。現有模式選出的候選藥物進(jìn)入臨床成功率太低、而現有模式認為資質(zhì)平常的化合物卻經(jīng)常意外成功，所以一直有人呼吁徹底改變現有新藥發(fā)現模式。比如20年前David Horrobin提出放棄現在的體內體外評價(jià)方法而搭建一套以人體生理學(xué)為中心的評價(jià)體系。生物體高度復雜、如同一臺精密儀器，有些故障是單個(gè)零件破損造成、多數則是系統水平若干零件的配合失誤所致。因此很多人（最早Frank Sams-Dodd，后來(lái)David Swinney，到最近 Arash Sadri）建議加大表型篩選力度而弱化靶點(diǎn)為中心策略。Andrew Lo和Kelvin Stott則認為臨床前怎么做都很難選出優(yōu)質(zhì)項目，建議最大化項目多樣性而忽略臨床前的優(yōu)勢比較。Stott還提出把提高大分子過(guò)膜性作為能夠改變制藥工業(yè)命運的技術(shù)攻關(guān)難題。

具體技術(shù)方面FIC要比BIC更全方面評價(jià)一個(gè)治療策略的可靠性，比如一個(gè)新靶點(diǎn)需要經(jīng)過(guò)基因敲除、siRNA敲低、化合物調控、人體基因學(xué)數據等方面的評估。分子構建方面無(wú)論大分子還是小分子都需要在眾多構建優(yōu)化模式選擇合適技術(shù)，以高效找到活性、選擇性、藥代性質(zhì)足夠的候選分子。候選分子本身也要全面評價(jià)其工作機制和成藥潛力，這涉及成藥規則和化學(xué)生物學(xué)的合理使用。進(jìn)入FIC這個(gè)虎穴顯然需要非常充分的準備，盡管能得到虎子還是犬子完全不確定。

藥物模式也需要根據治療和調控機制需求在傳統抑制劑、激動(dòng)劑、抗體和新技術(shù)如蛋白降解劑、核酸、基因編輯、偶聯(lián)藥物等做出選擇。不同藥物模式的體內藥物分布、代謝、化學(xué)劑量、生物調控機制各不相同，各有優(yōu)缺點(diǎn)。比如同樣是偶聯(lián)藥物，ADC與靶點(diǎn)結合后還需幾個(gè)步驟才能產(chǎn)生活性物質(zhì)，抗原密度、內吞效率、降解鏈接子能力都要考慮。偶聯(lián)核藥則已經(jīng)激活、是預制菜，只需要在靶點(diǎn)細胞富集即可、靶點(diǎn)表達特異性比其它性質(zhì)更重要。對于需要飽和蛋白結合腔才能控制靶點(diǎn)功能的抑制劑來(lái)說(shuō)，蛋白水平過(guò)高是個(gè)治療障礙、因為需要高濃度藥物。但這對于催化劑量即可起效的藥物如PROTAC、TCE則不是太大問(wèn)題，而對于依靠靶點(diǎn)介導激活的ADC來(lái)說(shuō)反而是個(gè)優(yōu)勢、因為通量更大。

除了技術(shù)和策略的局限，有一些外部因素也在增加新藥開(kāi)發(fā)的難度、導致了所謂的Eroom現象（新藥發(fā)現效率持續下降）。比如新機理FIC要擊敗標準療法才能上市或盈利，這就產(chǎn)生所謂better than the Beatles難題。甲殼蟲(chóng)樂(lè )隊是歷史上最成功樂(lè )隊，超過(guò)他們談何容易。前幾年有個(gè)叫做《昨天》的電影，說(shuō)一個(gè)落魄歌手意外成為世界上唯一記得甲殼蟲(chóng)作品的人、所以不費吹灰之力就取得巨大成功，與此類(lèi)似如果沒(méi)有多西他賽現在抗癌藥的開(kāi)發(fā)會(huì )容易很多（當然對患者未必是好事）。監管部門(mén)過(guò)分擔憂(yōu)毒副作用的負面影響，把更多責任轉移到藥廠(chǎng)身上也增加了淘汰有價(jià)值新藥的壓力。雖然不能說(shuō)這有什么錯誤，但是藥三分毒、你非要降到一分。這雖然可以做到但有代價(jià)，客觀(guān)上會(huì )增加開(kāi)發(fā)成本、最終轉化為高藥價(jià)。同時(shí)也不可避免地迫使廠(chǎng)家揮淚下馬一些有價(jià)值新藥，不僅降低成功率、也令部分患者失去治療機會(huì )。這些難題制藥界幾乎沒(méi)有什么應對能力。

制藥業(yè)吸引了很多高科技人才和優(yōu)秀管理者，當前的開(kāi)發(fā)結構與技術(shù)手段可以認為是整個(gè)行業(yè)試錯后的最優(yōu)解。目前技術(shù)水平下很多療法的終極價(jià)值無(wú)法早期預判，12年前誰(shuí)能想到把第一個(gè)兒童患者Emma Whitehead送到ICU的CAR-T有一天可能用于治療相對非致命的自免疾病？雖然我們不能把所有機理都拿到臨床去試驗每個(gè)適應癥，但臨床試驗還是很多FIC篩選的主要機制、這也是POC如此寶貴的原因。FIC新藥發(fā)現成功率的問(wèn)題基本是個(gè)機理多樣性的問(wèn)題，任何限制項目多樣性的監管政策、研發(fā)策略、支付環(huán)境都可能間接降低成功率。

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