冰生于水、青出于藍

2024年10月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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首創(chuàng )藥物（FIC）比較罕見(jiàn)，一個(gè)機理經(jīng)過(guò)首創(chuàng )藥物概念驗證后仍可能產(chǎn)生多個(gè)大產(chǎn)品，爭奪同類(lèi)最佳（BIC）甚至快速me-too可能是新藥創(chuàng )新最重要的競爭空間、策略也相對成熟。能夠完成概念驗證的首創(chuàng )藥物都是經(jīng)過(guò)反復優(yōu)化而來(lái)，所謂BIC或me-better是指你在別人已經(jīng)優(yōu)化好的基礎上進(jìn)一步改善，以在市場(chǎng)競爭中彌補后發(fā)劣勢。

常言道學(xué)無(wú)止境，任何藥物都有繼續優(yōu)化的空間。但現在的首創(chuàng )藥物極少有明顯有缺點(diǎn)，80年代首創(chuàng )藥物需要一日三次給藥、或最高耐受劑量下不能飽和靶點(diǎn)的事情已經(jīng)很少發(fā)生了，所以通過(guò)簡(jiǎn)單延長(cháng)半衰期或提高親和力已經(jīng)很難產(chǎn)生BIC了。雖然不排除窗口較小的機理可能在沒(méi)有明確設計策略指導下也隨機產(chǎn)生療效和安全性更平衡同類(lèi)最佳的可能，但一般來(lái)說(shuō)要想成為真正的me-better通常需要冒一定技術(shù)風(fēng)險。這個(gè)時(shí)代要想青出于藍勝于藍需要一點(diǎn)風(fēng)蕭蕭兮易水寒的決心和勇氣，今天就聊一聊這些策略。

First-in-indication

最可能實(shí)現彎道超車(chē)的策略找到更市場(chǎng)大或更難預測的適應癥，顯然這個(gè)策略風(fēng)險也更大、否則首創(chuàng )藥物不會(huì )忽略這些適應癥。新適應癥可能來(lái)自意外發(fā)現，比如降糖藥SGLT2抑制劑治療心衰，當然這個(gè)意外首先是源自禮來(lái)愿意冒險做了Jardiance的心血管療效試驗、算是偶然中的必然。另一個(gè)類(lèi)似的例子是現在火出圈的減肥藥GLP藥物，這類(lèi)藥物20年前作為降糖藥上市、也產(chǎn)生了超重磅產(chǎn)品，但真正爆紅是作為減肥藥。這個(gè)療效臨床前不明顯，是后來(lái)臨床試驗中才發(fā)現的。

有些藥物長(cháng)期廣泛使用會(huì )發(fā)現新用途，但這時(shí)首創(chuàng )藥物可能已經(jīng)專(zhuān)利過(guò)期，用一個(gè)新分子重復已經(jīng)觀(guān)測到的臨床療效是個(gè)風(fēng)險較小但可以產(chǎn)生重磅藥物的策略。從80年代ACE抑制劑Altace到本世紀的Entresto從降壓改行治療心衰，到CD20抗體Ocrevus從CLL跨越到MS。也有一些新適應癥來(lái)自研發(fā)人員或臨床醫生的直覺(jué)，比如雷那度胺（嚴格說(shuō)是沙利度胺）本是反面教材的第一主角，但科學(xué)家利用它抑制血管生成性質(zhì)一度成為小分子藥王。最近德國醫生把CD19 CAR-T成功用于無(wú)藥可治的SLE患者也是一個(gè)例子。

對于活性廣泛機理來(lái)說(shuō)開(kāi)發(fā)方向可能有很多，這時(shí)候正確選擇開(kāi)發(fā)策略可能比誰(shuí)第一個(gè)發(fā)現藥物分子、甚至誰(shuí)第一個(gè)實(shí)現概念驗證更重要，這方面最具代表性的案例是PD-1藥物的競爭。毋庸置疑，施貴寶承擔了最大風(fēng)險、首先實(shí)現了Opdivo的臨床驗證，但遺憾的是在最關(guān)鍵的NSCLC一線(xiàn)治療方案開(kāi)發(fā)中出現幾個(gè)誤判，比如單方使用的PD-L1水平界定和復方使用的聯(lián)用藥物選擇，導致Keytruda后來(lái)居上成為藥王。處于更后面的AZN則憑借Imfinzi首先在三期NSCLC 治療的優(yōu)異數據在第二梯隊中脫穎而出，分得一大杯羹。

這些例子雖然機理上是me-too藥物，但賺錢(qián)的是全新適應癥，其難度和風(fēng)險比簡(jiǎn)單跟蹤高很多。

2. 提高選擇性

對于抗體藥物來(lái)說(shuō)選擇性通常不是問(wèn)題，但小分子的選擇性可能是個(gè)軟肋。DPP4抑制劑是一類(lèi)重要的二線(xiàn)降糖藥，第一個(gè)完成這個(gè)機理概念驗證的是諾華的Galvus，遺憾的是這個(gè)分子用了一個(gè)選擇性稍差的可逆共價(jià)彈頭氰基作為主要結合著(zhù)力點(diǎn)，導致選擇性稍差。但POC數據令默沙東閃電上市了Januvia，成為當仁不讓的同類(lèi)最佳。三代EGFR抑制劑提高對野生EGFR選擇性因此降低毒性、解決了T790M耐藥難題。早期CDK4/6抑制劑選擇性較低無(wú)法解決毒性問(wèn)題，后來(lái)輝瑞的Ibrance打到足夠選擇性才成功上市。前面講過(guò)KarXT用組合策略解決選擇性難題，不再贅述。

3. 改善藥代動(dòng)力學(xué)/藥物分布

改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)一直是me-better的一個(gè)重要策略，胰島素自1923年上市出現了幾類(lèi)通過(guò)調整釋放動(dòng)力學(xué)而在不同場(chǎng)景使用的換代產(chǎn)品，多個(gè)胰島素產(chǎn)品100年后的今天仍是重磅藥物、也讓諾和諾德積累足夠資源開(kāi)發(fā)了GLP1藥物。GLP1系列藥物本身也是一個(gè)PK逐漸改善的過(guò)程、主要是通過(guò)延長(cháng)半衰期以減輕注射負擔，從一開(kāi)始的一日三次到現在的一周一次，還有人在研究一年一次的。Abraxane是通過(guò)改善藥物分布成功上位的例子。

通過(guò)前藥設計改變活性藥物的釋放與分布，尤其是改變分布因為ADC和偶聯(lián)核藥的出現可能是最成功基于藥代的藥物設計。依喜替康只是一個(gè)掙扎多年無(wú)法成藥的me-worse TOP1抑制劑，但經(jīng)過(guò)抗體改變釋放和分布后成為炙手可熱的化療藥物。GLP1藥物盡管減肥效果明顯，但其減肌副作用也收到越來(lái)越多質(zhì)疑。一個(gè)在研減脂增肌藥物HU6是一個(gè)與沙利度按齊名的問(wèn)題藥物DNP的前藥，現在已經(jīng)進(jìn)入三期臨床研究。

新劑型也是一個(gè)大方向、尤其是納米制劑，但因為不涉及分子本身改造就不多說(shuō)了。

4. 提高活性

活性是藥物的最基礎性質(zhì)，所以對于藥物優(yōu)化來(lái)說(shuō)是最重要的任務(wù)。但是在當前技術(shù)支撐下首創(chuàng )藥物很少會(huì )留下活性?xún)?yōu)化空間，因此難以成為BIC設計的根基。歷史上一個(gè)成功的提高活性而彎道超車(chē)的例子是前藥王立普妥，作為第五個(gè)上市的同類(lèi)藥物立普妥降脂能力略強。這個(gè)理論上的優(yōu)勢被輝瑞強大的市場(chǎng)團隊利用到極致，“know your numbers”是歷史上最成功的市場(chǎng)策劃之一。當然立普妥也在一些特殊人群做了大型COVT試驗，助力了藥王的成長(cháng)。有些靶點(diǎn)如Kras被成為不可成藥靶點(diǎn)主要是配體活性的限制，這些藥物優(yōu)化的核心任務(wù)是提高活性。

5. First-in-modality

很多靶點(diǎn)經(jīng)過(guò)比較復雜、不可口服的核酸或抗體藥物概念驗證后可以開(kāi)發(fā)口服小分子藥物作為換代產(chǎn)品，比如重要靶點(diǎn)PCSK9、GLP、PDL1、IL17、TNF等都有大量小分子項目在進(jìn)行，但是因為技術(shù)限制成功率較低。輝瑞的ATTR藥物tafamidis和羅氏的SMA藥物risdiplam是比較成功的例子。同樣是小分子藥物也可以利用共價(jià)不可逆抑制劑提高可逆抑制劑的活性，如二代EGFR抑制劑。也可以用蛋白降解劑如PROTAC代替抑制劑，如AR、ER藥物的PROTAC。

6. 雙功能分子

很多疾病不是一個(gè)環(huán)節有問(wèn)題而是同時(shí)幾個(gè)蛋白出現異常或同一個(gè)疾病在分子水平是因為不同蛋白異常造成，多功能分子從小分子到抗體都是一個(gè)探索方向。多靶點(diǎn)小分子藥物主要靶向同家族靶點(diǎn)、如多激酶抑制劑，這類(lèi)靶點(diǎn)容易同時(shí)被調控，有時(shí)根本無(wú)法實(shí)現選擇性、所以借坡下驢叫多靶點(diǎn)藥物。真正靶向不相干多個(gè)靶點(diǎn)的小分子藥物十分有限，bendamustine算一個(gè)。雙抗藥物雖然有一些上市但以分子鏈接器為主、真正靶向兩個(gè)致病蛋白的也不多。目前大火的GLP/GIP雙靶點(diǎn)藥物是個(gè)例外，但這里面的機制比較復雜、到底是不是兩個(gè)靶點(diǎn)都起了作用還有爭議。

7.小結

全新機理藥物發(fā)現受偶然因素影響很大，最有經(jīng)驗的公司也得排隊等機會(huì )、沒(méi)有任何一家企業(yè)可以持續發(fā)現重磅首創(chuàng )藥物。當然，機遇起決定作用不等于技能不重要，做好一個(gè)機理不容易、做砸那可是太容易了，守株待兔也得知道哪顆樹(shù)招兔子。一個(gè)機理概念驗證后仍有很多技術(shù)和市場(chǎng)機會(huì )，制藥業(yè)真正built to last的是默沙東這樣能反復發(fā)現BIC藥物、實(shí)現彎道超車(chē)的企業(yè)。

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