伯樂(lè )相馬與姜太公釣魚(yú)

2024年10月7日 | Filed under: 文獻綜合 | Posted by: 路人丙

03:19:33 GYqmZMDa8AASiuO

新藥研發(fā)成功率從一期臨床開(kāi)始算約為10%，如果從立項開(kāi)始算一個(gè)全新機理項目成功率可能只有0.1%。這么低的成功率迫使很多藥廠(chǎng)要等到機理通過(guò)臨床概念驗證（POC）才敢立項行動(dòng)、但這時(shí)有能力做的廠(chǎng)家數量也劇增，導致一個(gè)項目要么沒(méi)人做、要么人人做的尷尬局面。全新機理中識別、打造米其林三星項目很困難，今天八卦一下。

尋找重磅藥物類(lèi)似從青少年隊選拔將來(lái)能帶領(lǐng)球隊拿冠軍的球星。即使橄欖球這種完全透明的運動(dòng)也很難通過(guò)低水平比賽表現找出能在職業(yè)聯(lián)賽槍林彈雨中臨危不亂的clutch球員， Brady這位史上最杰出四分衛在職業(yè)球探們眼前打了四年大學(xué)聯(lián)賽后參加NFL選秀僅排在第199順位。從臨床前化合物中找到能在三期臨床復雜情況下?lián)魯藴石煼ǖ男滤幐y，萬(wàn)里挑一的成功率、參差不齊的復雜數據令新藥發(fā)現比NFL球探的日子更難過(guò)。雖然新藥發(fā)現的正史中到處都有伯樂(lè )大師從馬場(chǎng)中一眼挑出唯一那匹千里馬的奇跡，但野史也記載不少姜太公釣到各種意想不到大魚(yú)的故事。

請伯樂(lè )選一個(gè)苗子然后馴10年成為千里馬，還是養1000匹讓它們優(yōu)勝劣汰直到千里馬顯露頭角再投入重金訓練一直是兩個(gè)相互競爭的體制。前者可以叫伯樂(lè )相馬、或pick the winners，項目一旦選好了執行只是個(gè)投入問(wèn)題。后者類(lèi)似姜太公釣魚(yú)、或kill the losers，這個(gè)策略假設所有馬都幾乎不可能成為千里馬、將被篩掉，無(wú)論開(kāi)始的表現和面相。然后讓它們經(jīng)歷一輪輪賽馬的考驗，每一輪篩掉一部分選手、直到最終千里馬現身。如果你真有伯樂(lè )的眼光前者優(yōu)點(diǎn)不言自明，因為成本更低。但實(shí)操中極少有人有這個(gè)眼光，所以后者更實(shí)用。

事實(shí)上有些千里馬根本就不是在馬群里挑出來(lái)的，而是從牛羊驢騾堆里遇到的。據統計60%的藥物發(fā)現有意外（serendipity）成分，從青霉素、順鉑、到偉哥，無(wú)心插柳柳成蔭。另有一些重磅藥物雖然最后上市，但成長(cháng)過(guò)程都遇到因為前景太差而幾乎被終止的經(jīng)歷，如他汀、紫杉醇、PD-1藥物，自古英雄多磨難。還有一些盡管機理與總體數據很不匹配，但因為畢竟有一個(gè)形式上的機理所以仍被認為是理性設計的成績(jì)。只是按照同樣邏輯再也沒(méi)有找到成功藥物，比如腫瘤的免疫療法，ADC以后可能也會(huì )落入這個(gè)范疇。

在如此復雜背景上Kill the losers學(xué)派認為不拘一格比明察秋毫更重要、云彩多了總有一塊有雨，但也并不是把運氣作為核心競爭力。淘汰項目只是表象，用有準備頭腦搜尋可能勝出的資產(chǎn)是本質(zhì)。同樣原因Pick the winners學(xué)派也不是不撞南墻不回頭，而是強調堅持對新藥發(fā)現的重要性、粉狀蛋白藥物是個(gè)最新的例子。兩個(gè)模式極少完全對立，都需要精通相馬、篩馬、賽馬之術(shù)，只是決策對不同階段數據依賴(lài)程度有差異。好比西天取經(jīng)，如果你認準了往東走才能到西天，就是經(jīng)歷810難也不可能見(jiàn)到真經(jīng)。但即使走對方向往西走，遇到白骨精就要回高老莊也還是與真經(jīng)無(wú)緣。這個(gè)行業(yè)幾乎條條大路通失敗，任何模式都注定缺點(diǎn)突出。

雖然你無(wú)法計劃意外驚喜，但是還是有一些技術(shù)能防止意外驚嚇的，這實(shí)際是新藥發(fā)現的主要內容、整個(gè)新藥研發(fā)體系都圍繞所謂的資產(chǎn)去風(fēng)險化。業(yè)界也根據經(jīng)驗教訓總結了很多提高成功率的規律，比如五規則、阿斯利康的5R1C、輝瑞的三支柱原則等，目的是防止普通球迷參加選秀、或被偶然因素誤導，以降低失敗風(fēng)險。即便一個(gè)機理在臨床前得到充分鑒定，預測其臨床表現依然困難、90%進(jìn)入臨床的資產(chǎn)無(wú)法上市。預測能否成為重磅藥物尤其困難，即便完成臨床研究甚至上市以后也有吸入胰島素、減肥藥Acomplia這樣銷(xiāo)售與預測完全不匹配的情況。

兩個(gè)策略都承認一個(gè)早期項目成功率是極低的。POC一般要到二期臨床，如果成功的話(huà)后面三期成功、繼而上市的機會(huì )約為50/50。按千分之一成功率算從立項到二期已經(jīng)篩掉了99.8%的項目、這期間會(huì )遇到各種復雜情況，新藥發(fā)現的本質(zhì)就是用最低成本、最快速度從0.1%成功率的項目中找到50%成功率的那幾個(gè)項目。從技術(shù)上講完成POC已經(jīng)去掉了一個(gè)新機理的大部分不確定性(de-risked)，但從成本上講只走了一半的路，三期臨床通常需要與臨床前到二期所有花費差不多的投入。三期臨床是最重要的測試，PD-1一線(xiàn)肺癌的爭奪說(shuō)明這是能決定藥王與普通好產(chǎn)品的關(guān)鍵步驟。

成功POC資產(chǎn)也各不相同，生物機制清楚、臨床前數據完備、一期耐受性良好的資產(chǎn)比機制模糊、數據殘缺不齊、治療窗口狹窄的資產(chǎn)成功率高很多。這類(lèi)似高考模擬考試同樣成績(jì)的兩個(gè)考生，一個(gè)一貫成績(jì)優(yōu)良、一個(gè)中小學(xué)大部分考試都沒(méi)參加，正式高考中的成功率也不會(huì )相同。也有一些類(lèi)似考生只有一次數學(xué)競賽獲獎?dòng)涗浀珱](méi)上過(guò)中小學(xué)的情況，這種孩子可能確實(shí)是天才、也可能是就這次競賽蒙上了。

成功例子如輝瑞發(fā)現偉哥，失敗例子則更多、如諾華的IL1抗體canakinumab。Cana在一個(gè)叫做Cantos的心血管試驗中意外發(fā)現能降低77%的肺癌發(fā)病率，但在兩個(gè)前瞻性三期肺癌試驗中未能達到試驗終點(diǎn)。諾華還曾經(jīng)追逐過(guò)雙磷酸骨質(zhì)疏松藥物在轉移乳腺癌的開(kāi)發(fā)，最后也放棄了。至于有些家長(cháng)自認為自己孩子骨骼清奇、20年后注定成為棟梁之才不僅沒(méi)有充分尊重千分之一成功率的含義，而且還可能干擾對數據的判斷，把science-based研發(fā)過(guò)程變成confidence-based。從HDL到CD47，不是說(shuō)這樣靶點(diǎn)永遠不會(huì )成藥、但投入和產(chǎn)出不成比例，這種非理性的所謂理性藥物設計不可持續。

無(wú)論使用什么策略首創(chuàng )藥物發(fā)現成功率都很低，如默沙東前研發(fā)總裁Perlmutter所言每個(gè)成功藥物都是”bloody miracle“。在POC之前或遇到cana這樣意外發(fā)現保持定力十分重要，在成功率只有千分之幾時(shí)對某個(gè)性質(zhì)或單個(gè)數據的過(guò)度解讀是非常危險的錯誤。但貽誤戰機同樣后果嚴重，因為要因此面臨落后和內卷的懲罰。廠(chǎng)家要么為巨大的機理不確定性焦慮，要么為繁多的競爭對手擔憂(yōu)。進(jìn)亦憂(yōu)、退亦憂(yōu)，糾結是常態(tài)。Pick your own poison。

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