煮酒論藥術(shù)

2024年9月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識 | Posted by: 路人丙

雖然最近生物制藥進(jìn)入一個(gè)相對低谷期，但是新技術(shù)、新策略還是層出不窮、令人眼花繚亂。今天就梳理一下新藥的主要前沿和背后的底層邏輯。

人體是個(gè)高度有序的復雜系統，有序系統變?yōu)榛靵y狀態(tài)的動(dòng)力很大（對于人體就是發(fā)生疾病），這是熱力學(xué)規律、也與吃五谷雜糧就難免得病的生活常識一致。復雜系統從混亂恢復到有序難度很大，當這個(gè)系統是人的時(shí)候還涉及倫理問(wèn)題。復原人體健康狀態(tài)理論上可以在系統和零件水平實(shí)現，早期的藥物發(fā)現依靠?jì)?yōu)質(zhì)先導物，通過(guò)簡(jiǎn)單的化學(xué)修飾優(yōu)化成藥性質(zhì)，比如水楊酸乙酰化后得到阿司匹林。但優(yōu)質(zhì)先導物并不多見(jiàn)、而神農嘗百草的先導物發(fā)現模式在經(jīng)濟上倫理上都不現實(shí)，所以現代藥物發(fā)現更多的是依靠以生物學(xué)靶點(diǎn)為基礎的所謂理性藥物設計。制藥業(yè)搭建了一系列簡(jiǎn)化但失真的模型用于篩選優(yōu)化藥物。這顯然不是理想模式、但是一個(gè)理想的折中模式。

高端食材只需要樸素烹飪

優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)在新藥發(fā)現中的價(jià)值無(wú)可比擬，很多新技術(shù)出現的深層原因都是因為優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)發(fā)現太難。優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)如同優(yōu)質(zhì)食材，怎么做都好吃、并不一定需要復雜烹飪技術(shù)。比如PCSK9不僅已經(jīng)有抗體、RNAi藥物上市，小分子、基因編輯藥物也在研發(fā)中。二甲雙胍、阿司匹林這樣神藥你都不好意思說(shuō)是優(yōu)化來(lái)的，似乎沒(méi)有用到任何藥物設計技能。PD1、GLP1這樣優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)也只需相對簡(jiǎn)單的單抗或多肽技術(shù)就可以成為超重磅藥物。

遺憾的是這樣優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)不僅罕見(jiàn)、而且非常難找（這也是罕見(jiàn)的原因之一）。無(wú)論有多少資源、多牛團隊，尋找優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)都是個(gè)靠天吃飯的行當。這也是沒(méi)有任何一家藥廠(chǎng)能持續發(fā)現首創(chuàng )重磅藥物的原因，基本上大家輪流坐莊。大藥廠(chǎng)雖然也投入重金尋找新靶點(diǎn)，但小型生物技術(shù)公司越來(lái)越成為探索新靶點(diǎn)的主力軍。

尋找新靶點(diǎn)依然是、也永遠會(huì )是新藥創(chuàng )新的一個(gè)主要前沿。

藥物設計的煎炒烹炸術(shù)

優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)十分少見(jiàn)，但有些本來(lái)成藥性較差的靶點(diǎn)在新技術(shù)的加持下是可能產(chǎn)生重磅藥物的。多數新技術(shù)的本質(zhì)是把多個(gè)功能整合到一個(gè)藥物分子或組合中，如同足球比賽球員個(gè)人能力比較差的時(shí)候可以通過(guò)與隊友的協(xié)同配合實(shí)現局部?jì)?yōu)勢。其中一大類(lèi)是多功能分子，如以ADC為代表的偶聯(lián)藥物、以PROTAC為代表的蛋白降解藥物、以雙抗為代表的分子鏈接器等。另一個(gè)思路是在核酸水平調控蛋白表達和功能，比如RNAi、ASO、mRNA療法和基因療法以及各種基因編輯技術(shù)。

偶聯(lián)藥物是現在一個(gè)主要前沿。以ADC為例，現在用的彈頭都能抑制細胞分裂或損傷DNA，攻擊的是所有細胞最核心功能和機構。別說(shuō)正常人體細胞受不了，連寄生在人體的細菌都扛不住、化療會(huì )經(jīng)常造成患者菌群失調。但是通過(guò)抗體的靶向遞送和緩釋技術(shù)扶持，這些本來(lái)沒(méi)有治療窗口的藥物可以實(shí)現一些治療窗口，大大擴大了成藥靶點(diǎn)空間。ADC可以看作是三功能分子，抗體負責藥物分布和體內滯留時(shí)間、鏈接子決定在哪里釋放毒素、毒素本身則負責殺傷。

雙特異抗體也可看做是三功能分子，如果Fc有功能的話(huà)。可變區可以分別與兩個(gè)抗原結合，即可以通過(guò)avidity效應實(shí)現更高選擇性，也可以起到分子鏈接器作用把兩類(lèi)在正常生理環(huán)境下不在一起的細胞拉到一起形成全新的通信突觸、比如TCE，Fc區域則與免疫細胞結合介導免疫殺傷。雙抗ADC則看作是四功能分子，也是一個(gè)前沿。

PROTAC可以看作是細胞內的雙特異分子，實(shí)現的功能也與傳統抑制劑不同、可以降解目標分子。這就不僅局限在抑制靶點(diǎn)的某個(gè)功能，而是會(huì )將蛋白徹底清除、因此也就消除了這個(gè)蛋白所有已知和未知的功能，效果也與靶點(diǎn)驗證所用的基因敲除、敲低技術(shù)更加一致。分子膠也是把兩個(gè)素不相識的蛋白拉到一起，但比PROTAC更加微妙、分子的成藥性也更好。還有幾個(gè)其它TAC降解技術(shù)，總的理念是一樣的、但利用的降解系統各不相同。

多功能也可以通過(guò)藥物組合實(shí)現，比如剛剛上市的精分藥物Cobenfy是一個(gè)中樞蕈毒膽堿受體M1/M4雙激動(dòng)劑xanomeline和外周膽堿受體拮抗劑曲司氯銨的復方組合。毒膽堿受體是個(gè)與精分相關(guān)的靶點(diǎn)、但在外周被激活會(huì )產(chǎn)生嚴重胃腸道副作用，僅在外周分布的曲司氯銨可以緩解這個(gè)副作用而不干擾中樞的治療效果。這個(gè)設計與卡比多巴/左旋多巴組合設計類(lèi)似，也是利用一個(gè)組分不能進(jìn)入中樞而選擇性減少外周毒副作用。另一類(lèi)組合思路是利用一個(gè)輔助藥物調節主藥的代謝，比如新冠藥物Paxlovid利用Cyp3抑制劑保護主藥3CL抑制劑不被代謝。這本來(lái)就是抄艾滋病藥物組合的作業(yè)，類(lèi)似思路在更早的抗菌素組合（青霉素+內酰胺酶抑制劑）也有應用。更復雜的組合是利用一個(gè)組分彌補另一個(gè)組分的藥理學(xué)瑕疵，比如Alkermes的抗抑郁組合ALKS5461。這好比殘運會(huì )盲人短跑運動(dòng)員配備一個(gè)正常視力的領(lǐng)跑員、二者需要非常精準的配合，目前成功的案例不多。

人工智能與人工健康

藥物治療可以認為是人工健康，因為自身恢復速度太慢或根本不可能。最近兩年生成式AI在各個(gè)領(lǐng)域都產(chǎn)生深遠影響，也不可避免地進(jìn)入了新藥設計。但是新藥領(lǐng)域的數據質(zhì)量參差不齊，很多優(yōu)質(zhì)數據沒(méi)有發(fā)表，甚至很多tacit knowledge根本沒(méi)有形成任何書(shū)面文件、完全儲存在老師傅腦袋里，這對AI模型建立是個(gè)非常根本的障礙。新藥設計不是一個(gè)優(yōu)質(zhì)信息太多人腦無(wú)法處理的問(wèn)題，而是劣質(zhì)信息太多需要經(jīng)驗有效剔除的問(wèn)題。因此AI顛覆新藥設計的難度要高于其它領(lǐng)域，但AI進(jìn)入新藥發(fā)現絕對是一個(gè)重要前沿。