ADC到底是什么？（十七）ADC的歷史地位

2024年9月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識 | Posted by: 路人丙

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ADC已經(jīng)產(chǎn)生了Enhertu、Trodelvy這樣重磅藥物，也是現在抗癌藥最熱門(mén)的前沿之一，但是在征服晚期腫瘤的漫長(cháng)歷史中ADC的歷史地位難以用一時(shí)一勢之短長(cháng)判斷，還是要看這個(gè)技術(shù)底層邏輯與晚期腫瘤治療的匹配程度。以史為鑒，免疫療法可能是晚期腫瘤治療最重要的技術(shù)，但從車(chē)如流水馬如龍到門(mén)前冷落鞍馬稀也只用了10年時(shí)間。10年前的今天（2014年9月4號）Keytruda成為美國第一個(gè)上市的PD-1藥物，而就在半個(gè)月前腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的行業(yè)巨頭基因泰克宣布終止免疫療法研發(fā)。

盡管腫瘤藥物是制藥業(yè)和學(xué)術(shù)界投入最大的領(lǐng)域，但晚期實(shí)體瘤依然是個(gè)令人不寒而栗的恐怖疾病，目前發(fā)達國家患者自診斷開(kāi)始算中值生存期約為10?個(gè)月。腫瘤如此致命有多種原因，腫瘤的hallmarks從2000年的6個(gè)增加到現在的10個(gè)，但這些特征也不能完全涵蓋惡性腫瘤的復雜程度。比如同樣是MSI結直腸癌，PD-1藥物在未轉移早期患者可以產(chǎn)生100%的完全應答率、但在轉移患者的療效要差很多。理論上同樣劑量藥物在癌細胞所能到的任何組織（原發(fā)或轉移病灶）游離藥物暴露量應該基本差不多，顯然轉移階段腫瘤的抗打擊能力更強。T-DXd已經(jīng)批準用于所有HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤，說(shuō)明這個(gè)藥物在所有HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤都能殺死部分腫瘤。但T-DXd在任何腫瘤、包括最擅長(cháng)的乳腺癌治療也很難徹底清除腫瘤。

敏感腫瘤細胞或許比耐藥細胞少了幾個(gè)hallmarks，但從治療角度看這個(gè)多樣性本身、即腫瘤異質(zhì)性可能是晚期腫瘤更重要的hallmark。腫瘤異質(zhì)性越高清除全部克隆而不誤傷正常組織的幾率就越小，這也是為什么異質(zhì)性成為腫瘤最依賴(lài)的鎮山之寶之原因，再猖獗的腫瘤細胞如果都一樣也不難控制。理論上組合療法可以解決異質(zhì)性、但是實(shí)操難度極大，因為單方藥物開(kāi)發(fā)的復雜程度已經(jīng)到了現有技術(shù)極限了。對某個(gè)抗癌藥敏感的腫瘤只要稍微變一變比如上調個(gè)MDR、下調個(gè)HER2就可以產(chǎn)生耐藥，可以想象天然就存在成百上千個(gè)類(lèi)似克隆的異質(zhì)性腫瘤幾乎無(wú)法用藥物完全控制。

腫瘤細胞與正常細胞比有一些功能得到加強（那些hallmarks），如同足球運動(dòng)員比普通人速度更快、力量更強。但是球員也分業(yè)余與職業(yè)，如同腫瘤有良性與惡性之分。更重要的是要贏(yíng)得世界杯你不僅要用職業(yè)球員組隊，而且隊中需要不同能力的球員、替補陣容要有足夠深度。新機理抗癌藥面臨的晚期末線(xiàn)患者基本就是這樣一支難以對付的球隊，他們經(jīng)過(guò)業(yè)余到職業(yè)、預賽復賽的層層篩選，與11個(gè)隨機球員比完全不在一個(gè)維度上。如果首發(fā)陣容受傷或進(jìn)攻受阻，替補隊員可能同樣驍勇善戰甚至更厲害。即使今天除少數情況外晚期腫瘤也基本無(wú)法治愈，只能延長(cháng)幾個(gè)月的壽命。

迄今為止最有效延長(cháng)晚期腫瘤患者壽命的抗癌藥是免疫療法、尤其在黑色素瘤，遺憾的是多數患者對現有免疫療法無(wú)應答。化療藥物雖然沒(méi)有IO藥物的長(cháng)期應答，但仍是多數實(shí)體瘤治療方案的核心，如果給到足夠劑量可以清除所有腫瘤病灶、無(wú)論異質(zhì)性多高。但這正是腫瘤治療的練門(mén)所在、抗癌藥的耐受劑量通常很有限。這也是ADC出現的核心驅動(dòng)力，化療藥物理論上只要遞送足夠特異可以清除所有腫瘤病灶，但是迄今為止尚沒(méi)有一個(gè)ADC藥物能夠選擇性進(jìn)入所有腫瘤病灶而不拿群眾一針一線(xiàn)的。

腫瘤細胞雖然表面條形碼與正常細胞不同，但腫瘤細胞基因組不穩定、這些條形碼隨時(shí)可以改變，所以作為遞送地址不可靠。另外實(shí)體瘤空間異質(zhì)性也導致很多腫瘤細胞無(wú)法與藥物接觸，筆者認為利用微環(huán)境中基因組相對穩定、又有一定流動(dòng)性和歸巢效應的免疫細胞遞送ADC是一個(gè)方向，畢竟已經(jīng)有人利用紅細胞遞送化療藥物、盡管尚未成功。從毒素角度看，雖然化療潛在殺傷力巨大、但毒性問(wèn)題實(shí)在難以解決。免疫系統可以殺死任何腫瘤細胞、或任何正常細胞for that matter，筆者認為無(wú)論哪個(gè)治療模式，ADC or otherwise，都需要充分利用免疫系統與腫瘤細胞的博弈。雖然ISAC現在暫時(shí)處于低潮，但長(cháng)期看還是一個(gè)重要前進(jìn)方向。

ADC藥物目前看可能會(huì )在一定程度上超越和取代部分化療藥物，但治療價(jià)值尚無(wú)法與免疫療法比肩（當然對于患者來(lái)說(shuō)這兩個(gè)療法是合作而不是競爭關(guān)系）。ADC要想進(jìn)入抗癌藥名人堂或者需要顯著(zhù)提高提送效率，或者攜帶不同殺傷機制彈頭。ADC本質(zhì)是個(gè)賦能遞送技術(shù)，對晚期腫瘤治療的影響依賴(lài)ADC之外的技術(shù)突破。