PARP抑制劑奧拉帕尼（Olaparib）治療晚期前列腺癌有突破

2015年10月31日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,制藥工業(yè),抗腫瘤藥,文獻綜合 | Posted by: 呂順

【新聞事件】：昨天《新英格蘭醫學(xué)期刊》（New England Journal of Medicine）報道了阿斯利康PARP抑制劑奧拉帕尼（Olaparib，商品名：Lynparza）的一項2期臨床試驗結果。這個(gè)叫做TOPARPA的臨床研究是一個(gè)多中心、單臂、開(kāi)放標簽的臨床試驗，招募了49名經(jīng)過(guò)標準療法治療但無(wú)效的晚期前列腺癌男性患者，其中16例經(jīng)二代基因測序顯示攜帶包括BRCA1/2、ATM、或CHEK2等至少一個(gè)DNA修復基因突變。結果發(fā)現，雖然奧拉帕尼對大部分患者沒(méi)有顯示明顯療效，但對那些有DNA修復突變的患者表現88%的應答（14/16）。這些患者每天口服2次，每次400毫克奧拉帕尼片，不僅前列腺腫瘤的生長(cháng)受到抑制甚至縮小，多數患者的前列腺特異性抗原（PSA）水平也降到之前的一半以下，血液中循環(huán)腫瘤細胞計數也顯示明顯下降。總生存期長(cháng)于同類(lèi)患者預期的存活時(shí)間。按照BBC消息，“這是第一個(gè)由英國科學(xué)家領(lǐng)銜的靶向前列腺癌精確基因突變并顯示療效的臨床試驗，具有里程碑式意義。”

【藥源解析】：前列腺癌是男性的第五大癌癥殺手，對晚期患者尤其缺乏治療選擇。奧拉帕尼是首個(gè)上市的PARP抑制劑，去年獲得EMA和FDA批準用于治療晚期卵巢癌并攜帶遺傳BRCA突變的女性。雖然PARP抑制劑的開(kāi)發(fā)經(jīng)歷許多曲折，但PARP抑制劑終于獲得監管部門(mén)的認可，而且至少6個(gè)其它PARP抑制劑也在不同階段的臨床試驗中，評價(jià)單藥以及和其它多個(gè)藥物聯(lián)合使用的療效和安全性。中國也有多個(gè)PARP抑制劑，但只有百濟神州的BGB-290處于臨床開(kāi)發(fā)階段。TOPARPA實(shí)驗的基因突變亞群顯示療效不僅表明奧拉帕尼有望用于治療具有DNA修復基因突變的晚期前列腺癌患者，因為奧拉帕尼已經(jīng)獲批用于治療BRCA突變的卵巢癌，而且多個(gè)臨床試驗顯示對BRCA基因突變的乳腺癌也有效，奧拉帕尼或許還有望治療其它腫瘤中有DNA修復缺陷的患者。當然這些假設或亞群分析結果需要在進(jìn)一步的隨機、有足夠樣本數的對照實(shí)驗中證實(shí)才能獲批在臨床上使用。

約翰霍普金斯大學(xué)的Dung T. Le教授在今年的ACSO會(huì )議上報道了PD-1抑制劑Keytruda的一個(gè)2期臨床實(shí)驗結果（NCT01876511）。有意思的是和以上PARP抑制劑實(shí)驗類(lèi)似，雖然整個(gè)有40個(gè)受試者參與的實(shí)驗沒(méi)有達到一級臨床終點(diǎn)，但其中的10個(gè)包括胃癌、小腸癌、和卵巢癌有DNA錯配修復缺陷患者的應答率高達71%（見(jiàn)美中藥源“PD-1抑制劑Keytruda對錯配修復缺陷（mismatch repair deficiency）的人群應答率好”）。相反錯配修復功能完好的患者對Keytruda沒(méi)有表現應答。根據這個(gè)臨床結果，默沙東啟動(dòng)了Keytruda的一個(gè)針對錯配修復缺陷的結直腸癌臨床實(shí)驗。

PARP抑制劑和抗PD-1抗體似乎都對DNA缺陷患者更敏感，一個(gè)直接的假設就是這兩者聯(lián)合使用或能顯示協(xié)同效應，成為治療這類(lèi)患者的利器（比如DNA修復突變患者在前列腺癌中占30%左右）。當然，聯(lián)合用藥的一個(gè)代價(jià)是明顯抬高藥價(jià)，而且英國的監督機構National Institute for Health and Care Excellence已經(jīng)拒絕支付奧拉帕尼每個(gè)月4000英鎊的標準收費。除非藥企同時(shí)擁有自己的PARP抑制劑和抗PD-1單抗才無(wú)需考慮這個(gè)限制（百濟神州或恒瑞這樣的公司不妨一試）。如論如何，利用基因組測序來(lái)檢測攜帶特定可靶向突變的腫瘤治療（也就是精準醫學(xué)）是將來(lái)發(fā)展的方向。

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