抗體與抗原結合能力強、特異性高,但分子量很大、進(jìn)入腫瘤微環(huán)境速度慢,幸好抗體半衰期較長(cháng)、能有足夠時(shí)間探索。所以ADC雖然很執著(zhù)但找到腫瘤靶點(diǎn)速度較慢,夜長(cháng)夢(mèng)多、絕大多數毒素在緩慢的尋找過(guò)程中在正常組織釋放、帶來(lái)毒性。PDC/SMDC雖然進(jìn)入腫瘤更快,但是親和力、特異性、內吞都略遜一籌。分子量小也導致偶聯(lián)藥物清除率較高,需要更頻繁給藥,進(jìn)入腫瘤快但離開(kāi)人體更快也還是不行。為了把找不同偶聯(lián)藥物的優(yōu)勢都充分利用起來(lái)業(yè)界也在探索一些更為復雜的時(shí)空騰挪策略。
一個(gè)策略是所謂的pre-targeting。大的思路是利用抗體特異性和親和力較高的優(yōu)點(diǎn)先潛入腫瘤微環(huán)境,等充分占據靶點(diǎn)后再派遣行動(dòng)迅速的毒素去與抗體接頭、里應外合完成殺傷。早期的技術(shù)包括抗體和核酸導向酶療法(ADEPT、GDEPT),把激活腫瘤殺傷前藥的酶通過(guò)抗體或核酸帶入腫瘤微環(huán)境。因為酶自己沒(méi)有殺傷力,所以對腫瘤和正常細胞都不會(huì )帶來(lái)傷害,因此可以有非常充裕時(shí)間尋找靶點(diǎn)。完成在腫瘤微環(huán)境的埋伏后,可以派小分子前藥去接頭。小分子藥物進(jìn)入微環(huán)境能力很強,很快可以找到特異激活酶而被激活殺傷腫瘤。酶因為是個(gè)催化劑所以不需要太高劑量、理論上比最毒的毒素劑量還要低。Transgene有一個(gè)溶瘤病毒TG6002,攜帶了一個(gè)可以把5-FU前藥5-FC代謝成活性原藥的FCU1基因。因為腫瘤異質(zhì)性所以這些策略使用的小分子藥物還是需要有旁觀(guān)者殺傷能力
另外一個(gè)技術(shù)主要在核藥應用較多。核藥因為不需要激活就有殺傷力,所以抗體帶著(zhù)核藥去找靶點(diǎn)非常麻煩,因為在抗體不緊不慢的尋找過(guò)程中核藥會(huì )持續給正常組織帶來(lái)傷害。所以業(yè)界借鑒ADEPT的思路設計了不攜帶核素、但攜帶能與核素里應外合的抗體,最常用的是生物素/卵白素系統和配對核酸。生物素/卵白素復合物是迄今為止最穩定的小分子蛋白復合物,分子量只有240 的生物素與卵白素結合釋放的自由能高達20千卡/摩爾、轉化為結合常數達到飛摩爾級。核酸正義反義鏈的結合也是高特異、高強度,前年獲得諾貝爾化學(xué)獎的點(diǎn)擊化學(xué)也被用到核藥的pre-targeting。
攜帶生物素或卵白素的抗體可以先打進(jìn)體內,此時(shí)抗體人畜無(wú)害、可以按自己節奏去找隱藏在腫瘤深處的靶點(diǎn)。然后給藥攜帶卵白素或生物素(與抗體攜帶的部分互補)的核素,無(wú)論生物素還是卵白素都可以快速進(jìn)入腫瘤微環(huán)境與另一半匯合,所以在正常組織里閑逛的時(shí)間減少、降低系統毒性。但是卵白素有在腎蓄積的壞習慣,需要做一些化學(xué)修飾。生物素分子量非常小,即使加上與核素配位的配體也不大,所以如果不能及時(shí)找到抗體-卵白素融合蛋白也會(huì )被快速清除,降低系統毒性。這些策略對于內吞比較慢或抗原與抗體結合下調不明顯的靶點(diǎn)如HER2尤其適用,因為抗體有足夠時(shí)間在腫瘤細胞表面等待毒素。
另一個(gè)策略是阻斷腫瘤外靶點(diǎn),如果與pre-targeting對應可以叫de-targeting。腫瘤抗原沒(méi)有100%特異的,即只在腫瘤細胞表達、在正常細胞無(wú)表達。正常組織因為血管結構正常更容易被抗體浸潤,所以低劑量抗體或ADC首先會(huì )與正常細胞的抗原結合,這也是經(jīng)常看到低劑量抗體清除率更高、低劑量抗體顯影劑被正常組織吸收的原因。有人利用這個(gè)性質(zhì)開(kāi)發(fā)ADC與單抗的組合。單抗因為沒(méi)有攜帶毒素所以毒性較小,一個(gè)所謂carrier劑量的單抗可以與ADC聯(lián)用,占據一部分正常組織靶點(diǎn)迫使ADC去腫瘤微環(huán)境中去找抗原陽(yáng)性腫瘤細胞。腫瘤微環(huán)境中在血管附近的腫瘤陽(yáng)性細胞會(huì )優(yōu)先與ADC結合,形成所謂的結合位點(diǎn)障礙(binding site barrier),如同地鐵附近房子優(yōu)先被房客租住。無(wú)毒素單抗也會(huì )參加這部分靶點(diǎn)競爭,迫使ADC到更深層腫瘤、改善分布和療效(例如下圖EGFR抗體改善ADC腫瘤浸潤)。
但是這些策略還沒(méi)有產(chǎn)生真正在臨床試驗中顯示足夠優(yōu)勢的治療方案。腫瘤畢竟是從正常組織演化而來(lái),運營(yíng)機制幾乎都是來(lái)自正常組織、BCL-ABL這樣變異驅動(dòng)的腫瘤不多,所以實(shí)現特異性殺傷非常困難。腫瘤再生能力超過(guò)正常細胞、而且只要不殺干凈就可能復發(fā),而正常組織少量損傷就危及生命,也增加了對藥物選擇性的要求。雖然制藥業(yè)積累了大量藥物設計經(jīng)驗和知識,要通過(guò)底層設計真正發(fā)現高效藥物還是非常困難的。
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