科舉考試與重磅抗癌藥

2022年12月18日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),熱門(mén)話(huà)題,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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靶點(diǎn)選擇和化合物評價(jià)貫穿新藥發(fā)現的復雜過(guò)程。這哥倆磕磕絆絆走過(guò)漫長(cháng)的十幾年，時(shí)而同床異夢(mèng)彼此懷疑、時(shí)而相互打氣一起仰望星空。這個(gè)過(guò)程與古代科舉考試選拔人才有相似之處，靶點(diǎn)相當于應試學(xué)子、評價(jià)則是一層層的考試。顯然沒(méi)有人能準確預判哪個(gè)少年能中進(jìn)士，科舉制度下選出的進(jìn)士不乏廢物、也淘汰了不少真正國家棟梁，但這個(gè)制度還是起到一定富集人才的作用。用這樣粗糙體系選拔人才結果受運氣影響很大，張好古雖然是個(gè)虛構人物但也有現實(shí)的影子。這與新藥發(fā)現殊途同歸，抗癌藥的發(fā)現尤其如此。

最早的化療藥物氮芥來(lái)自化學(xué)武器芥子氣泄露事故，29歲的醫生Alexander細心地發(fā)現中毒者白細胞被大量殺傷，從而想到用來(lái)治療白血病、揭開(kāi)化療的序幕。70年代美國化學(xué)家Rosenberg想研究電流對細菌的影響，他選擇惰性鉑電極以避免化學(xué)反應干擾。結果他發(fā)現通電后細菌停止繁殖，但他并沒(méi)有馬上得出電流影響細菌的結論。他把電解液加到另一個(gè)培養皿結果發(fā)現也能抑制細菌繁殖，繼而發(fā)現他的惰性電極并不是完全惰性、而是生成了少量的順鉑。接著(zhù)他又來(lái)了個(gè)智慧跳躍，說(shuō)順鉑能殺細菌估計也能殺腫瘤，最重要的一類(lèi)化療藥物從此誕生。現在我們知道能治療肺癌的Kras抑制劑都無(wú)法治療同樣有Kras突變的胰腺癌，抑制細菌繁殖大多數時(shí)候無(wú)法轉化成抑制腫瘤。

這種靠到民間找打油詩(shī)人選拔人才方法太不穩定，制藥界需要更系統的選拔機制。70年代美國國立腫瘤研究院開(kāi)始了一項大規模篩選天然產(chǎn)物抗癌藥物計劃，由于當時(shí)篩選通量和模型限制只有一個(gè)叫做紫杉醇的化合物在B16和一個(gè)白血病模型有一定活性，但無(wú)論從治療譜和療效看都談不上驚人。當時(shí)的機制研究顯示這個(gè)化合物能夠中斷有絲分裂、是一個(gè)全新機制，另外實(shí)在沒(méi)有更好的選擇、NCI也要交差。所以矮子里拔將軍紫杉醇進(jìn)入臨床研究，科學(xué)家驚喜發(fā)現這個(gè)化合物在患者腫瘤療效要廣譜很多、只是后來(lái)發(fā)現治療劑量下紫杉醇并無(wú)終止有絲分裂活性。

從氮芥到現在抗癌藥有了近100年的發(fā)展時(shí)間，我們的現在科舉考試是否能可靠找到超重磅藥物呢？下表是2021年銷(xiāo)售最高的5個(gè)機理（共6個(gè)藥物），代表過(guò)去十幾年最成功抗癌藥物。

這些超重磅產(chǎn)品的一個(gè)共同特征是各不相同，除了K藥都是FIC。O、K幾乎同時(shí)上市，但是O藥第一個(gè)完成臨床概念驗證（也最早在日本上市）、在我眼里是真正的FIC。Perjeta是踩在赫賽汀的肩膀上，雖然工作機制不同但只能算半個(gè)FIC。

那么這些藥物在臨床前的科舉考試中成績(jì)如何呢？O、K兩藥都曾經(jīng)差點(diǎn)被各自公司拋棄。一是這兩個(gè)藥物在臨床前動(dòng)物模型活性實(shí)在非常一般，二是這兩個(gè)藥物不直接殺傷腫瘤、而真正的腫瘤殺傷物質(zhì)（如穿孔素／顆粒溶解酶等）在臨床前模型很難定性、定量。

Revlimid是反應停衍生物，這里面有幾個(gè)影響歷史的意外、有好有壞。反應停是制藥史上最大悲劇，但撤市后一個(gè)以色列醫生用它治療猩紅熱發(fā)現效果不錯、后有研究顯示這類(lèi)藥物有免疫調節作用。80年代有人想到用這個(gè)機制治療骨髓瘤，并顯示較好療效。Revlimid只是專(zhuān)利期更晚的反應停衍生物，多年占據小分子藥王寶座。如果你認為這只是Revlimid所有的貢獻那你就圖樣圖森破了，這類(lèi)化合物還因為與CRBN結合開(kāi)辟了PROTAC領(lǐng)域。這也算是反應停的救贖吧，一萬(wàn)多海豹嬰兒是個(gè)巨大災難。

Imbruvica當年以100萬(wàn)美元的白菜價(jià)打包賣(mài)到Pharmacyclics，估計接近0。一是這個(gè)化合物是個(gè)共價(jià)化合物、當時(shí)受到普遍歧視，二是BTK因為功能繁多很多人擔心副作用太大。另外這條通路上鄉試成績(jì)更好的藥物或者沒(méi)有單方活性、或者毒性太大。Ibrance也是歷經(jīng)坎坷，1999年合成、2007年才開(kāi)始二期臨床，主要原因是早期CDK4/6抑制劑選擇性太差壞了這個(gè)靶點(diǎn)的名聲、另外早期臨床不夠精準導致實(shí)體瘤整體應答率較低。

Perjeta是個(gè)HER2二聚抑制劑，理論上是個(gè)FIC但更像赫賽汀的換代產(chǎn)品。HER2早期的設計理念是用抗體或小分子阻斷這條信號通路，但是后來(lái)發(fā)現抗體無(wú)論結合哪段胞外區都無(wú)法阻斷信號通路、胞內還是馬照跑舞照跳，赫賽汀臨床療效更主要來(lái)自ADCC等免疫介導效應。而小分子抑制劑因為HER2表達量太高需要極高活性和劑量才能徹底阻斷這條通路，所以也沒(méi)有大產(chǎn)品出現。ADC興起后人們意識到HER2高表達是一個(gè)優(yōu)勢、因為這樣會(huì )有更多毒素被內吞，Enhertu確實(shí)顛覆了乳腺癌的治療、過(guò)幾年可能會(huì )進(jìn)到狀元榜。但是HER2起了多少作用現在還存疑，因為Enhertu在HER2無(wú)表達腫瘤也有相當應答率。

從早期的氮芥、順鉑、到后來(lái)的紫杉醇、到現在的支柱抗癌藥，運氣似乎起到了更重要的作用。這些產(chǎn)品在臨床前的評價(jià)體系中表現并不突出、或表現不錯但與后來(lái)的臨床療效無(wú)關(guān)，而有些根紅苗壯的產(chǎn)品如Kras抑制劑卻在對照試驗中被標準療法逼平。2012年的一個(gè)分析顯示35%的抗癌藥與某種意外發(fā)現有關(guān)，對于FIC產(chǎn)品比例可能還要高。那么現在的早期評價(jià)選拔系統是否完全無(wú)用呢、我們是否要把運氣作為核心競爭力呢？當然不是。首先有些藥物如格列衛確實(shí)可以被現有體系發(fā)現。另外和科舉考試一樣現在的評價(jià)體系還是能可靠?jì)?yōu)化一些性質(zhì)的，如選擇性調控某條通路、急毒、PK等。再一個(gè)非常核心的因素是區分度、一個(gè)機理必須與已有產(chǎn)品有足夠區分才可能成為重磅，而是不是新機理很容易判斷。人體疾病高度復雜、人類(lèi)技術(shù)還很落后，所以預測能力更高的評價(jià)體系需要長(cháng)時(shí)間搭建。任何評價(jià)體系一旦成為優(yōu)化目標都會(huì )在一定程度上失去評價(jià)體系功能。科舉考試選拔了“未行先起塵”的書(shū)蟲(chóng)、GRE考高分不會(huì )用英語(yǔ)的人也很多，我們在優(yōu)化化合物的時(shí)候要避免進(jìn)入這個(gè)思維誤區、一個(gè)化合物在優(yōu)化體系中的表現只是評價(jià)其成藥潛力的一個(gè)方面。

細心的讀者可能看到這些超重磅產(chǎn)品的靶點(diǎn)都是功能相對廣泛的野生靶點(diǎn)、而不是只在腫瘤細胞才有的變異蛋白。野生型靶點(diǎn)雖然不如變異蛋白特異性高，但反過(guò)來(lái)也更多才多藝、上得廳堂下得廚房。這個(gè)性質(zhì)可以讓真正的重磅藥物在臨床前不相干評價(jià)體系中至少在某個(gè)劑量區間也可以顯示一定療效，憑借這個(gè)療效得到進(jìn)入臨床顯示真正治療價(jià)值的機會(huì )。就是說(shuō)重磅藥物要在科舉制度中勝出經(jīng)常需要既會(huì )寫(xiě)八股、又能安天下，只會(huì )寫(xiě)八股的進(jìn)入臨床會(huì )失敗、不會(huì )寫(xiě)八股的根本沒(méi)有進(jìn)入臨床的機會(huì )。