新藥10%成功率的社會(huì )起源

2022年3月2日 | Filed under: 熱門(mén)話(huà)題,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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最近密歇根大學(xué)藥學(xué)院孫篤新教授發(fā)表了一篇討論為什么90%藥物在臨床試驗階段失敗。盡管靶點(diǎn)驗證、高通量篩選、計算輔助藥物設計、毒性預測、成藥性?xún)?yōu)化、患者選擇、臨床試驗設計等技術(shù)不斷完善，但臨床藥物研發(fā)的成功率在過(guò)去幾十年一直處在10-15%左右。作者認為忽略藥物組織分布和選擇性是一個(gè)重要因素，并建議將structure?tissue exposure/selectivity–activity relationship (STAR)作為一個(gè)化合物優(yōu)化指標。孫教授作為行業(yè)專(zhuān)家提出的這個(gè)問(wèn)題和解決辦法對新藥發(fā)現是非常有幫助的，但我今天想從支付的角度分析一下為什么新藥發(fā)現的失敗率一直維持在90%左右。

西方有一個(gè)Sturgeon定律說(shuō)“ninety percent of everything is crap”，所以不止新藥研發(fā)、很多領(lǐng)域最好的10%與其它打醬油產(chǎn)品都有比較明顯的區別。不僅進(jìn)入臨床的產(chǎn)品只有少數能成功上市、上市的產(chǎn)品也只有少數能真正為廠(chǎng)家賺錢(qián)，所以這個(gè)定律應用相當廣泛。當然什么算crap每人觀(guān)點(diǎn)不同，如果沒(méi)有一個(gè)硬指標容易進(jìn)入循環(huán)定義、比如定義底層90%是crap標準當然這個(gè)定律成立。當然新藥審批總的來(lái)說(shuō)還是有客觀(guān)標準的、雖然也有藥監部門(mén)的主觀(guān)成分，所以新藥成功率多年在10%附近徘徊可能有更深層的原因。

決定人類(lèi)行為的兩個(gè)制衡因素是貪婪與恐懼，新藥研發(fā)也不例外。一般來(lái)說(shuō)風(fēng)險越大回報越高，所以風(fēng)險上限是主要因素。新藥成功的回報和單個(gè)藥物成本決定了廠(chǎng)家對失敗率的容忍程度，根據MIT大學(xué)Andrew Lo教授的計算，如果單個(gè)新藥開(kāi)發(fā)成本為2億美元、成功上市可以按每年20億銷(xiāo)售賣(mài)10年（上市時(shí)NPV為123億美元），那么5%的成功率是可以接受的。按這個(gè)成本300億美元可以支持150個(gè)新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，按單藥5%的成功率這150個(gè)項目至少有3個(gè)成功上市的幾率大于98%，因此產(chǎn)生360億美元回報。過(guò)去幾十年雖然研發(fā)成本不斷飆升、但藥價(jià)也在同步上升，因此市場(chǎng)回報相對恒定、也決定了廠(chǎng)家對風(fēng)險的耐受也穩定在10%左右的一個(gè)相對恒定值。

10%的成功率在不同環(huán)境下意味著(zhù)不同類(lèi)型項目，藥廠(chǎng)會(huì )根據技術(shù)水平、支付環(huán)境做出適應性調整來(lái)維持這個(gè)成功率。雖然現在me-too是個(gè)遭受鄙視的字眼，但技術(shù)落后時(shí)代即使歐美大藥廠(chǎng)也是me-too橫行、以降低風(fēng)險。James Black、Paul Janssen這樣宗師級人物都發(fā)表過(guò)很多贊美me-too的言論，有興趣的讀者可以自己搜一下。你要是穿越到80年代抱怨靶點(diǎn)驗證數據不好別人會(huì )問(wèn)你靶點(diǎn)在哪、如果穿越到70年代人家會(huì )問(wèn)你靶點(diǎn)是什么東西。那時(shí)候項目是非常稀缺的，beta-阻斷劑至少上市了20個(gè)結構類(lèi)似藥物、即使是較新靶點(diǎn)如他汀也上市了10個(gè)高度類(lèi)似產(chǎn)品。21世紀初藥監環(huán)境發(fā)生了根本性變化，藥廠(chǎng)曾有幾年大規模裁人和項目以滿(mǎn)足支付部門(mén)要求、因此避免了成功率的大幅下滑。支付寬松、技術(shù)突破時(shí)期（如剛剛過(guò)去的7、8年）則吸引了大量資本進(jìn)入以探索更高風(fēng)險靶點(diǎn)，因此成功率也沒(méi)有大幅度提高。不同疾病領(lǐng)域的新藥成功率其實(shí)也是不同的，在支付意愿較高疾病如AD、新藥成功率遠低于10%。

所以STAR雖然可能顯著(zhù)提高新藥發(fā)現成功率，但其凈結果可能是會(huì )讓廠(chǎng)家去追逐更高回報、因此也更高風(fēng)險靶點(diǎn)，多半會(huì )與文章提到的其它新技術(shù)一樣提高整體水平、但不能改變只有10%產(chǎn)品在內卷中勝出的現實(shí)。We always pursue the best programs that money can buy。當然上面計算是根據歐美市場(chǎng)、尤其是美國市場(chǎng)現在的參數。如果美國開(kāi)始限制藥價(jià)、或者產(chǎn)品無(wú)法進(jìn)入美國市場(chǎng)，那么風(fēng)險耐受度會(huì )發(fā)生變化。如果必須達到20%成功率才能生存那你或者練就更好本領(lǐng)、或者血拼更成熟項目，或者回家賣(mài)紅薯徹底規避所有風(fēng)險。

孫教授原文：Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it? - ScienceDirect

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