藥源展望2022年及十大預測

2022年1月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,免疫疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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2021年是生物制藥相對慘淡的一年，除了新冠之外改變標準療法的重要進(jìn)展有限。雖然新藥研發(fā)在微觀(guān)層面以不可預測聞名，但在宏觀(guān)層面因為人的本性難移、支持新藥創(chuàng )新的強大動(dòng)力相對穩定所以還是有規律可循。新藥開(kāi)發(fā)主戰場(chǎng)你唱吧來(lái)我登場(chǎng)，一旦某個(gè)黑天鵝如PD-1藥物出現自然會(huì )吸引很多廠(chǎng)家去重復這些難以復制的成功，失望在中位回歸強大引力下不可避免。而當粉狀蛋白這樣無(wú)底洞機理終于失去新引力后也會(huì )解放生產(chǎn)力到更多樣、更具前景的新機理探索中，增加下一輪極端個(gè)例出現的機會(huì )。

新藥發(fā)現的周期波動(dòng)并非空中樓閣，健康是剛需、真正解決未滿(mǎn)足醫療需求的新藥總是需要的。資本和技術(shù)支持也比歷史上任何時(shí)候都更強力，現在剩余財富前所未有、從DNA到蛋白代謝產(chǎn)物的生命全程都可以用藥物調控。所以盡管傳統技術(shù)可及的低懸果實(shí)越來(lái)越少，但新藥創(chuàng )新無(wú)論推力和吸引力都前所未有。如某位哲人所說(shuō)“If you watch close, history does nothing but repeat itself”，這也令預測生物制藥有了一定根據。閑話(huà)少說(shuō)，這是2022年10個(gè)主要預測：

1. 阿爾茨海默新機理藥物出現突破性進(jìn)展。
Aduhelm被歐洲、日本藥監否決，在美國銷(xiāo)售慘淡或許終于能說(shuō)服廠(chǎng)家放棄粉狀蛋白假說(shuō)。因為其它假說(shuō)包括Tau都沒(méi)有粉狀蛋白假說(shuō)這樣統治地位、難以取而代之吸引大部分資本，所以AD將出現諸侯爭霸局面。更多新機理將會(huì )獲得上場(chǎng)機會(huì )，增加意外突破出現可能性。

2. 輝瑞有一次超過(guò)500億美元的收購。
無(wú)論公開(kāi)怎么說(shuō)，但輝瑞對并購是有情結的。新冠疫苗和Paxlvoid的巨額收入加上多個(gè)產(chǎn)品未來(lái)幾年內面臨專(zhuān)利到期威脅會(huì )促使輝瑞收購一個(gè)較大型藥廠(chǎng)，而這些藥廠(chǎng)在2021年惡劣環(huán)境下市值縮水不少也增加了吸引力。如福泰、再生元都有可能。

3. TIGIT 抗體三期臨床數據不佳
羅氏的tiragolumab今年將有3-4個(gè)臨床試驗會(huì )有數據出爐，但PD-L1高表達一線(xiàn)肺癌的三期臨床SKYSCRAPER01最為關(guān)鍵。如果這個(gè)臨床失敗tiragolumab在PD-L1低表達人群和其它適應癥前景會(huì )變得非常暗淡，即使成功因為對照為T(mén)藥、而非SOC所以除非HR非常顯著(zhù)也不一定能馬上稱(chēng)王稱(chēng)霸。Tiragolumab無(wú)單方活性、與T藥組合還得靠PD-L1高表達人群拉動(dòng)療效，對照組表現不佳可能是表觀(guān)療效不錯的原因。類(lèi)似的PD-1曾敏新機理TGFb雙抗M7824雖然應答率很高但最后對照試驗中被逼平，加上IO新機理本來(lái)就成功率較低令TIGIT出線(xiàn)機會(huì )渺茫。

4. 細胞療法在實(shí)體瘤出現突破
免疫殺傷細胞是最冷的殺手、一旦有了正確引導會(huì )威力無(wú)窮。CAR-T在血液腫瘤成功的巨大新引力會(huì )吸引各種技術(shù)前赴后繼，TCR 、NK、gama-delta-T其中一個(gè)今年可能撕開(kāi)實(shí)體瘤防線(xiàn)。

5. 非肝RNAi療法顯示早期療效
RNAi已經(jīng)在肝靶向疾病治療中成為一路不可忽視的力量，無(wú)論先驅企業(yè)還是整個(gè)制藥界都有極大動(dòng)力把這個(gè)強大療發(fā)推廣到肝外靶點(diǎn)。現在的偶聯(lián)靶向遞送技術(shù)已經(jīng)令眼、肺組織的相對選擇性遞送成為可能。

6. 基因療法、基因編輯繼續強勁勢頭
盡管去年基因療法遭遇多處路障，但一針治愈仍然是疾病治療的終極愿景。即便手術(shù)這樣大傷元氣的療法因為治療時(shí)間短、療效持久還是很多疾病的首選療法，基因療法、基因編輯類(lèi)似化學(xué)手術(shù)。另外cool factor也不可忽視，科學(xué)家也是人、這種類(lèi)似科幻的神奇技術(shù)即使應用場(chǎng)景有限也會(huì )吸引很多創(chuàng )業(yè)者和投資人。

7. AI號稱(chēng)發(fā)現新藥
新藥發(fā)現與帶領(lǐng)球隊贏(yíng)得超級碗類(lèi)似，就是Vince Lombardi也難以設計一個(gè)AI系統重復他的成績(jì)。但也和贏(yíng)得超級碗類(lèi)似新藥發(fā)現很多時(shí)候分不清是什么因素導致成功，所以如果你想把有AI參與項目的成功說(shuō)成是AI的主要功勞外人也很難有什么理由質(zhì)疑。

8. ADC、mRNA在新適應癥面臨爬坡
Enhertu、新冠mRNA疫苗更可能是各自領(lǐng)域的黑天鵝事件，而非這些技術(shù)的平均水平。Enhertu在HER2陰性乳腺癌的較高響應率和mRNA流感疫苗的相對平庸數據說(shuō)明者兩個(gè)產(chǎn)品的成功后面還有其它無(wú)名英雄的默默支持，僅僅根據第一原理設計還是遠遠不夠。

9. 常見(jiàn)大眾病重新受到重視
新冠藥物和疫苗的成功提醒制藥業(yè)體量還是藥品成功的一個(gè)關(guān)鍵因素。專(zhuān)科病尤其是腫瘤和罕見(jiàn)病過(guò)去十幾年也獲得了足夠支持、現在已經(jīng)出現一些厭戰情緒。而常見(jiàn)大眾病如代謝病、中樞神經(jīng)疾病、心腦血管疾病還有大量未滿(mǎn)足醫療需求，所以廠(chǎng)家會(huì )重新計算。

10. 新冠燃料耗盡、變成普通感冒。
作為一位藥物化學(xué)工作者我知道任何結構類(lèi)型實(shí)現某種功能的分子改造都是有極限的，病毒變異本質(zhì)上是分子結構改造、可生存的變異也是有限的。SARS-CoV2已經(jīng)感染3億人，在人作為宿主的變異機會(huì )超過(guò)其它任何病毒、現在已經(jīng)黔驢技窮。加上易感人群也在迅速減少、新療法的不斷出現都令新冠傳播和復制更加困難，出現更具傳染性毒株的可能性越來(lái)越小。