禮來(lái)10億美元收購葡萄糖敏感胰島素技術(shù)

2021年7月15日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,糖尿病減肥,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天禮來(lái)宣布將以總值10億美元收購Protomer的葡萄糖敏感胰島素技術(shù)，但沒(méi)有公布首付現金額。去年11月禮來(lái)曾通過(guò)主導的JDRF T1D基金收購了Protomer 14%的股份。Protomer 的平臺叫做Molecular Engineering of Protein Sensors (MEPS) ，據說(shuō)可以快速、可逆、選擇性開(kāi)關(guān)目標多肽和蛋白的活性，但具體設計沒(méi)有公開(kāi)信息。Protomer成立于2015年，曾獲得另一家胰島素巨頭賽諾菲的支持、但現在二者已經(jīng)分道揚鑣。

【藥源解析】：糖尿病是最常見(jiàn)的大眾病之一，胰島素不僅是糖尿病治療最后一道防線(xiàn)、甚至最近有研究顯示一線(xiàn)二甲雙胍后就使用胰島素效果比其它二線(xiàn)藥物更好，所以重要性不言而喻。今年是胰島素發(fā)現100周年，但胰島素因為使用場(chǎng)景復雜所以100年來(lái)不斷微量創(chuàng )新的步伐正好與專(zhuān)利壽命共振、所以西方市場(chǎng)直到最近一直沒(méi)有真正意義上的仿制藥。加上美國銷(xiāo)售系統的復雜性，胰島素作為百年老藥價(jià)格不斷攀升已經(jīng)成為美國藥價(jià)失控的一個(gè)標志性產(chǎn)品、今年國會(huì )成立一個(gè)調查組研究這個(gè)事情。老牌胰島素廠(chǎng)家諾和諾德宣布不再繼續胰島素的微量創(chuàng )新，其它胰島素廠(chǎng)家要繼續占有這個(gè)市場(chǎng)同樣需要迎接顛覆創(chuàng )新的挑戰。

胰島素雖然是個(gè)救命良藥、但也有自己的問(wèn)題，主要是治療窗口小、有低血糖風(fēng)險。這要求糖尿病患者頻繁檢測血糖，成為一個(gè)大負擔。低血糖、正常血糖、高血糖的窗口在2–5–20 mM之間，所以控制正常血糖要求胰島素水平非常精準。如果能讓胰島素以非活性形式存在、只有與血液中葡萄糖結合才變成活性胰島則可能大大改善治療窗口，所以葡萄糖敏感胰島素（GSI）從70年代就有人研究、但目前尚無(wú)顯示臨床價(jià)值的產(chǎn)品。正常人體胰島素調節是通過(guò)胰島beta-細胞對血糖的感應而釋放單鏈前胰島素，被切斷后變成活性雙鏈胰島素。據有限的專(zhuān)利文獻顯示Protomer模擬的是這個(gè)切斷過(guò)程，即胰島素兩個(gè)單鏈通過(guò)一個(gè)能感應血糖的化學(xué)鏈接偶聯(lián)在一起、葡萄糖水平升高會(huì )與人造受體結合進(jìn)而誘導雙鏈的分離。

但是具體用的是什么設計沒(méi)有公開(kāi)信息，精度有多好不得而知。這個(gè)感應系統不僅需要能與葡萄糖在5-20mM區間結合，而且要能在足夠快的時(shí)間誘發(fā)鏈分離反應。感應葡萄糖有特別的挑戰。首先葡萄糖是個(gè)極性很高的小分子、所以在水溶液中與其它化合物結合力較差，因為水是極性化合物最喜歡的環(huán)境。其次即使有某個(gè)人工受體（如葡萄糖抗體）能與其結合，但還需要在5mM左右的范圍結合、太強太弱都不行。第三葡萄糖兄弟姐妹眾多，所以選擇性也是一個(gè)技術(shù)難題。另外結合后雙鏈分離的速度也必須跟上，一口冰激凌下去兩小時(shí)活性胰島素才送到肯定要拿差評。

沒(méi)有對比就沒(méi)有傷害，一個(gè)感應葡萄糖的分子開(kāi)關(guān)就令整個(gè)制藥界努力半個(gè)世紀都束手無(wú)策，而生命系統中比這復雜的工作無(wú)處不在、一個(gè)受精卵可以在規定時(shí)間、規定地點(diǎn)準時(shí)發(fā)育成一個(gè)胎兒。雖然理論上只要有足夠的化學(xué)多樣性和準確的評估機制篩選出這個(gè)功能可以做到，畢竟分子鑷、納米賽車(chē)都已經(jīng)存在，但血糖的狹窄范圍令這個(gè)工作非常具有挑戰性。現代胰島素和胰島素泵已經(jīng)可以大大降低低血糖事件、人造胰腺的研發(fā)也在進(jìn)行中，而GSI能徹底消除低血糖的可能性不大、這個(gè)收購也是被逼無(wú)奈。

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