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新藥發(fā)現的低懸果實(shí)

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今天是美國獨立日所以股市休市、制藥業(yè)也沒(méi)有什么大事,我們就來(lái)閑聊一下新藥發(fā)現的所謂低懸果實(shí)這個(gè)話(huà)題。新藥發(fā)現可能是人類(lèi)最復雜的智力活動(dòng)之一,所以遇到困難是經(jīng)常的、遇到困難時(shí)感嘆生不逢時(shí)也是正常的。經(jīng)常有人說(shuō)新藥的低懸果實(shí)已經(jīng)被摘完,現在剩下的都是難啃的骨頭。這個(gè)說(shuō)法有一定道理,但是可能高估了現有技術(shù)在發(fā)現原創(chuàng )新藥中的作用。有人把原創(chuàng )新藥發(fā)現比作買(mǎi)彩票,雖然這個(gè)比喻并不十分準確但縱觀(guān)新藥發(fā)現歷史真正塑造現代標準療法的重要新藥發(fā)現都或多或少需要一定運氣的參與。沒(méi)有人會(huì )說(shuō)彩票的低懸果實(shí)已經(jīng)摘完、50年前中彩票的幾率高于現在,同樣說(shuō)過(guò)去新藥發(fā)現比現在容易也多半是誤解。有一次諾貝爾獎獲得者James Black被問(wèn)及是否70年代發(fā)現藥物更容易,他說(shuō)他從來(lái)沒(méi)覺(jué)得那是工作更容易、能成功全是因為“ bloody hard work”。

低懸果實(shí)論產(chǎn)生的主要原因是我們拿現在的現實(shí)和過(guò)去的成功比較、而在很大程度上忽略了過(guò)去失敗的諸多項目,如同懷舊50年前的夜不閉戶(hù)但忘記了大多數人家當時(shí)根本沒(méi)什么值得保護的資產(chǎn)。失敗從一開(kāi)始就是新藥發(fā)現的主旋律,任何時(shí)期大家普遍看好的項目多數以失敗告終。70年代前列腺素是制藥界集體追逐的項目,但最后只上市了幾個(gè)丙級隊選手。80年代血小板激活因子、90年代的P物質(zhì)、21世紀初的PTP1B為代表的代謝新靶點(diǎn)等當紅項目也都遠遠沒(méi)有達到制藥業(yè)的期望值,過(guò)去10年P(guān)D-1后新型免疫療法的失敗只是這個(gè)大趨勢的一個(gè)自然延續。倒是一些當年不被看好的項目最后陰差陽(yáng)錯產(chǎn)出了支撐現在醫藥市場(chǎng)的支柱藥物,這些故事我們以前講過(guò)多次就不再贅述。靠天吃飯的行業(yè)果實(shí)低懸還是高懸并非主要問(wèn)題。

兩個(gè)相互抗衡的因素影響果實(shí)的相對高低。一方面標準療法改進(jìn)確實(shí)提高了現在新藥的標準,新產(chǎn)品不僅要優(yōu)于安慰劑、還要優(yōu)于標準療法,這個(gè)所謂“better than the Beatles”難題確實(shí)增加了新藥發(fā)現的難度。但硬幣的另一面是不斷改進(jìn)的不僅是標準療法,新藥發(fā)現技術(shù)也同樣在高速進(jìn)步。50年前合成一個(gè)類(lèi)似物可能要一周時(shí)間、鑒定一個(gè)新化合物可能需要500毫克樣品,現在一個(gè)DEL庫可以合成上十億化合物、初步鑒定生物活性只要100萬(wàn)個(gè)分子。晶體結構、化合物與靶點(diǎn)結合的化學(xué)本質(zhì)等基本問(wèn)題都有大量新技術(shù)的支持,評價(jià)系統和模型越來(lái)越多。抗體及衍生技術(shù)、CAR-T、RNA、DNA等療法也大大擴展了成藥空間,單純從技術(shù)角度講越來(lái)越多的靶點(diǎn)應該算作技術(shù)可及低懸靶點(diǎn),所以低懸靶點(diǎn)應該是更多了而不是更少了。

新藥發(fā)現如同足球運動(dòng),現在的陣型、攻防技術(shù)、運動(dòng)員速度力量與50年前有很大不同,但哪個(gè)時(shí)期贏(yíng)得世界杯都是非常困難的。你不能靠著(zhù)現在的技術(shù)支持卻要求用50年前的標準療法作為標準,這項運動(dòng)的性質(zhì)在不斷改變。足球是圓的經(jīng)常被用來(lái)描述比賽結果的不可預見(jiàn)性,但藥片比足球更圓。胰島素和瘦素是調控能量代謝的兩個(gè)重要荷爾蒙,前者可能治療糖尿病、后者可能治療肥胖,都是超級大病種。這兩個(gè)物質(zhì)成為藥物的機會(huì )難分仲伯,分不出誰(shuí)是高懸、誰(shuí)是低懸。但胰島素成為人類(lèi)歷史上最重要的治療性荷爾蒙,而瘦素在消耗制藥界大量資源后只貢獻了一個(gè)非常平庸的metreleptin。技術(shù)之外的因素也影響果實(shí)的位置,同樣是粉狀蛋白對于A(yíng)duhelm是低懸果實(shí)、對于Bapi/Solan等早期產(chǎn)品則高不可攀。所以低懸果實(shí)多半是個(gè)幻覺(jué)、沒(méi)有準確定義,先砸到腦袋的不一定就是低懸。新藥發(fā)現與很多因素有關(guān)、多數我們不能控制,高懸低懸看你技術(shù)的相對位置和絕對運氣。

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YaoYuan

2 Responses to 新藥發(fā)現的低懸果實(shí)

  1. 追了整整一年的路人丙文章,也翻看了很多之前的文章,學(xué)到非常多,感謝!!!

    這次注冊評論,還想表達路人丙多次表達運氣在藥物研發(fā)中的作用,對研發(fā)人員和國內藥企的研發(fā)工作會(huì )是一種傷害。

    運氣是對我們探索未知世界過(guò)程的一種消極描述方式。成功更多的還是,很多很多次嘗試后理解了內在機理,找到了正確的鑰匙獲得成功。如果把很多很多次嘗試理解為碰運氣,那真的是對科研的傷害。

    • 謝謝關(guān)注!承認運氣是主要因素并非消極態(tài)度,對運氣的識別與快速反應是可以訓練、提高的能力。自欺欺人認為藥物可以設計可能危害更大,truth hurts but truth really matters。

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