放療2.0：局部電場(chǎng)療法或延長(cháng)二線(xiàn)轉移肺癌OS

2021年4月14日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,熱門(mén)話(huà)題,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Novocure 宣布他們的腫瘤治療場(chǎng)（TTF）療法在一個(gè)叫做LUNAR的三期臨床中期分析中顯示可能提前結束，DMC建議把534人18個(gè)月的三期縮小為276人12個(gè)月。雖然細節沒(méi)有公布但這意味著(zhù)該療法療效好于預期，不需要大型試驗就可以看出OS區分、太多患者或太長(cháng)時(shí)間有悖倫理。這個(gè)變化令這個(gè)臨床縮短一年多時(shí)間，也增加了成功幾率。該中期分析根據210位患者數據，與276人的要求已經(jīng)很接近。受此消息影響NVCR和合作者再鼎分別上揚50%和22%。

【藥源解析】：這個(gè)試驗招募鉑類(lèi)藥物耐藥的NSCLC患者，比較TTF與PD-1藥物或多西他賽聯(lián)用分別與這兩個(gè)單方的OS區分。TTF根據交替電場(chǎng)對細胞分裂微管結構的影響而設計，電場(chǎng)轉換令極性較大的微管蛋白陣型被打亂、從而制造所謂的有絲分裂災難（mitotic catastrophe，即細胞無(wú)法正常分裂成兩個(gè)子細胞），這和紫杉醇類(lèi)微管穩定劑機理類(lèi)似。如果TTF與多西他賽都是誘導有絲分裂災難，那么二者出現協(xié)同效應的幾率應該較小、這個(gè)亞組對試驗總收益貢獻有限。如果看到一定加合作用可能是因為T(mén)TF局部治療的優(yōu)勢，因為理論上加大多西他賽劑量可以達到同樣結果、但系統給藥的多西他賽耐受有限度。多西他賽當然也可以局部給藥但小分子在腫瘤停留時(shí)間太短、而長(cháng)時(shí)間輸注使用不現實(shí)，而TTF可以長(cháng)時(shí)間使用、這個(gè)試驗患者每天至少戴這個(gè)電療器18小時(shí)。

TTF已經(jīng)在末線(xiàn)GBM批準，但肺癌顯然是個(gè)更大的市場(chǎng)。TTF本質(zhì)上與放療類(lèi)似、適合治愈早期局部腫瘤，但這個(gè)試驗是四期NSCLC的二線(xiàn)治療。這時(shí)局部療法只能作為姑息療法、對OS影響有限。TTF雖然設計是干擾有絲分裂，但和其它抗癌藥一樣估計真正機理要復雜很多。這個(gè)試驗雖然排除腦轉移患者，但四期肺癌已是系統疾病、局部使用物理療法僅僅干擾有絲分裂估計不足以產(chǎn)生全身反應。細胞發(fā)生有絲分裂災難除了死亡外還可能勉強分裂但造成染色體異常。染色體異常的子細胞可以發(fā)生免疫原性死亡，給本來(lái)沒(méi)有受到藥物傷害的腫瘤細胞也帶來(lái)威脅。但也有研究顯示紫杉醇類(lèi)藥物在治療濃度對有絲分裂影響有限，到底怎么殺傷腫瘤還不清楚。

TTF也可能通過(guò)其它機理改變局部腫瘤免疫反應而增加了PD-1藥物療效，OS收益可能主要來(lái)自這部分患者。如果真是這樣那相當于替放療圓了遠端效應的夢(mèng)想，但另一方面隨著(zhù)PD-1藥物在一線(xiàn)治療的普及、鉑類(lèi)耐藥二線(xiàn)患者將越來(lái)越少。即使這個(gè)臨床成功，這個(gè)療法在PD-1耐藥人群的價(jià)值可能還需要新的臨床試驗驗證。雖然PD-1藥物與化療在NCSLC一線(xiàn)治療的地位已經(jīng)不容置疑，KN189可能是過(guò)去10年晚期肺癌治療最重要的臨床試驗、根據機理和KN189的結果今天這個(gè)TTF與PD-1藥物有協(xié)同作用的幾率更大。但是PD-1藥物與微管抑制劑組合在NCSLC二線(xiàn)以后治療的臨床試驗并不多，去年發(fā)表的一個(gè)小型臨床顯示在鉑類(lèi)藥物進(jìn)展的NCSLC患者用K藥/多西他賽組合比多西他賽單方降低76%的進(jìn)展風(fēng)險、但與PD-1藥物的區分還未知。

今天這個(gè)結果我是沒(méi)有能力預測到的，畢竟高度優(yōu)化的藥物都沒(méi)有什么選擇性和治療窗口、物理照射如何做到？另外局部療法用于四期二線(xiàn)NSCLC這樣頑固系統疾病據我所知沒(méi)有成功先例。但這正是探索新方向的價(jià)值，第10個(gè)Kras抑制劑很難有類(lèi)似的意外驚喜。如果TTF真能延長(cháng)OS那將是一個(gè)重要突破，也為其它局部給藥療法拓寬了道路。腫瘤治療局部給藥不僅對全身正常組織影響更小、更重要的是對控制腫瘤的主要內源性武裝免疫系統損傷也更小，而健全的免疫系統可以根據局部腫瘤免疫反應制造全身療效。我們現在藥物設計水平如同根據牛頓力學(xué)指導球員突破，雖然偶爾出現一個(gè)梅西但與力學(xué)原理通常沒(méi)有多大關(guān)系。“If you don’t know where you’re going, any road will get you there”，不拘一格降人才是最好的策略。

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