年度小分子藥物的資質(zhì)

2021年3月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：這個(gè)周末一篇介紹由Gilead開(kāi)發(fā)的HIV衣殼抑制劑GS-6207（lenacapavir）的文章刷屏了朋友圈，主要原因是一個(gè)叫做Drug hunter網(wǎng)站經(jīng)統計化藥專(zhuān)業(yè)人士投票把這個(gè)藥物評選為2020年度小分子藥物。這個(gè)藥物改變HIV病毒衣殼的組裝動(dòng)力學(xué)所以增加殘次病毒顆粒，間接抑制病毒復制。該藥物的發(fā)現過(guò)程去年發(fā)表在《自然》雜志上。這個(gè)藥物尚未上市，但在二三期臨床產(chǎn)生一定療效信號、因為機理新穎可能對耐藥人群有效獲得FDA突破性藥物地位。

【藥源解析】：據Drug hunter披露，專(zhuān)家們支持這個(gè)分子的原因主要是化學(xué)結構復雜新穎、藥代性質(zhì)優(yōu)異、工作機制特別。這個(gè)分子結構相對復雜，但相對于現在的合成技術(shù)還是小菜一碟。不過(guò)構效關(guān)系研究和全合成是兩項不同的運動(dòng)，作為一個(gè)候選藥物這個(gè)分子結構算是復雜的了、因為你得快速合成大量類(lèi)似物才能從中找出一個(gè)全能候選藥物。現在藥物化學(xué)家越來(lái)越愿意使用適合高通量合成的簡(jiǎn)單反應以最高效率合成大量化合物，導致復雜結構藥物越來(lái)越少。可能是在這個(gè)大背景下盡管這個(gè)分子結構只是相對復雜一些但仍有不少專(zhuān)家們因此給了它一票。

這個(gè)藥物靶點(diǎn)和工作機制的確與眾不同，值得年度桂冠的稱(chēng)號。一個(gè)重要因素是衣殼蛋白的濃度極高，在病毒顆粒內高達4 mM。一般成藥靶點(diǎn)都是調節性蛋白、濃度通常在nM水平。一些所謂的管家蛋白因工作需要濃度可以達到uM水平，如負責執行蛋白降解、轉運等。這些蛋白的成藥已經(jīng)非常困難，因為即使你的化合物活性達到極限也至少需要uM濃度的藥物濃度才能控制這樣靶點(diǎn)。而小分子藥物如果血漿游離藥物濃度達到uM因為固有的選擇性問(wèn)題就很容易發(fā)生脫靶毒副作用了。4 mM的靶點(diǎn)正常情況下沒(méi)有成藥可能、尤其對于高脂溶性、高復雜性配體，吉利德曾找過(guò)衣殼蛋白抑制劑、結果無(wú)功而返。這個(gè)藥物之所以能成功主要是因為工作機制特殊，只要結合少部分蛋白就能造成整個(gè)顆粒的缺陷。

這個(gè)分子含有10個(gè)氟原子，比抑制膽固醇轉移酶CETP的藥物還多。膽固醇因為幾乎沒(méi)有雜原子所以轉運蛋白需要高度親脂的結合腔，因此也要求抑制劑脂溶性非常高。氟雖然是個(gè)增加活性的重要結構修飾工具，但這么多顯然是被逼無(wú)奈、多半是因為分子代謝不穩定需要氟阻斷氧化。外源性物質(zhì)進(jìn)入人體面臨驅逐出境的危險，人體主要依靠排泄驅除外來(lái)異物。要通過(guò)腎以尿液形式排出藥物需要有極性基團與糖基、磷酸基等高極性基團反應，而那些高脂溶性藥物必須首先被肝臟氧化引入極性基團。肝臟的p450酶是主要的氧化酶，因為結合腔親脂性高、結合腔大可以與各類(lèi)脂溶性藥物結合然后氧化引入極性基團。

為了降低肝代謝，進(jìn)而降低清除率、延長(cháng)半衰期藥物化學(xué)家或者增加分子極性降低與p450結合、或者阻斷氧化位點(diǎn)結合后免遭氧化。增加極性是首選、因為同時(shí)可以改進(jìn)溶解度、選擇性等其它性質(zhì)。但很多時(shí)候這個(gè)做不到，比如CETP、人家結合腔本來(lái)就是給膽固醇設計的。所以阻斷氧化位點(diǎn)成為一個(gè)退而求其次選擇。氟原子因為大小與氫原子接近、但不能被氧化所以是最常見(jiàn)的阻斷氧化工具。氘因為同位素效應有時(shí)也可以、但能力遠不如氟。氟代雖然解決了氧化問(wèn)題，但沒(méi)有解決與p450酶結合問(wèn)題、所以可能結合并抑制這些酶活性，帶來(lái)藥物相互作用風(fēng)險。另外氟對脂溶性影響不大，所以一謂加氟也不能改善溶解度。

半衰期由清除率和分布體積共同決定，通過(guò)增加極性降低清除率通常會(huì )降低體積、所以對半衰期影響較小。但高脂溶性卻無(wú)法被氧化的化合物通常同時(shí)降低清除率、增加分布體積，所以半衰期可能超長(cháng)。比如這個(gè)藥物半衰期37天，可以半年給藥一次。這聽(tīng)起來(lái)是個(gè)好事、不用每天用藥，但也有潛在風(fēng)險、尤其是作為首創(chuàng )藥物。因為清除慢所以一旦發(fā)生副反應逆轉也慢，這對于性質(zhì)還不清楚的首創(chuàng )藥物是個(gè)很大風(fēng)險。我想如果吉利德能找到一個(gè)一日一次口服藥物他們會(huì )寧可放棄年度最佳榮譽(yù)而開(kāi)發(fā)風(fēng)險更可控藥物，lena則可以成為一個(gè)優(yōu)秀的二代產(chǎn)品。

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