禮來(lái)粉狀蛋白抗體二期臨床成功

2021年1月12日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,熱門(mén)話(huà)題,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

download

【新聞事件】：今天禮來(lái)宣布其粉狀蛋白抗體Donanemab在一個(gè)叫做TRAILBLAZER-ALZ的二期臨床成功。這個(gè)試驗招募272位已有癥狀但相對早期、并且有粉狀蛋白沉積和Tau水平中低的AD患者，分別使用Dona和安慰劑，一級終點(diǎn)是76周由認知分值ADAS-Cog13 和功能分值ADCS-iADL組成的一個(gè)叫做iADRS發(fā)復合終點(diǎn)。結果用藥組減緩32%的疾病進(jìn)展速度，但是禮來(lái)說(shuō)二級終點(diǎn)并沒(méi)有都達到統計顯著(zhù)區分。這個(gè)試驗的詳細結果將在以后的學(xué)術(shù)會(huì )議上公布，Dona還有一個(gè)Tau水平較高人群的TRAILBLAZER-ALZ 2試驗在進(jìn)行中。受此消息影響今天禮來(lái)大幅上揚12%，百健因為其類(lèi)似抗體Adu結合位點(diǎn)與Dona比較接近也上揚3%。

【藥源解析】：AD是現在最大的未滿(mǎn)足醫療需求，粉狀蛋白不僅是最明顯的病例特征，而且多種人體基因變異顯示這個(gè)蛋白變異改變AD發(fā)病風(fēng)險。所以過(guò)去20年制藥業(yè)圍繞粉狀蛋白假說(shuō)開(kāi)發(fā)了多種大小分子藥物，包括靶向不同階段粉狀蛋白、不同結合位點(diǎn)的抗體和粉狀蛋白代謝酶抑制劑。遺憾的是到目前為止除了百健的Adu的一個(gè)三期臨床外，其余十幾個(gè)三期臨床都已失敗告終、包括PSEN變異人群。即使Adu也還有一個(gè)設計幾乎一樣的三期臨床失敗，上市申請去年被FDA專(zhuān)家組高票否絕，當然這尚不能排除FDA仍會(huì )批準這個(gè)藥物的可能。

粉狀蛋白是新藥發(fā)現史上少見(jiàn)的一個(gè)大坑，可以算是個(gè)另類(lèi)不可成藥靶點(diǎn)。其難點(diǎn)是找到同一基因諸多蛋白產(chǎn)品中的那個(gè)有AD毒性，倒不是因為活性藥物不好找。人體基因學(xué)數據說(shuō)明這個(gè)蛋白有較大可能與發(fā)病有關(guān)，但遺憾的是這個(gè)蛋白有多種形式的表達后修飾和加工，所以哪個(gè)是真正的毒性物種只能用非常昂貴的臨床試驗試錯。甚至有可能這些粉狀蛋白都是良民，是隨著(zhù)年齡增加蛋白老化造成了毒性。當然也不排除粉狀蛋白如同上周所說(shuō)的DMD營(yíng)養肌蛋白不過(guò)是個(gè)傳話(huà)信使，只是AD比DMD發(fā)病滯后時(shí)間要長(cháng)上幾十年。這些比較招搖的蛋白之所以被當作嫌疑犯可能只是因為更容易被發(fā)現，如愛(ài)因斯坦所說(shuō)everything that can be counted does not necessarily count。

Dona的設計假說(shuō)是折疊出錯的粉狀蛋白是罪魁禍首，這個(gè)抗體靶向一類(lèi)叫做N3pG的粉狀蛋白。另外患者的Tau水平也可能影響粉狀蛋白抗體的療效，所以不同水平Tau患者分別測試。當然如果療效不能在三期臨床中驗證所有這些假說(shuō)也只是假說(shuō)而已，過(guò)去十幾年粉狀蛋白藥物已經(jīng)烏龍過(guò)幾次。盡管粉狀蛋白假說(shuō)有較強的基因學(xué)數據支持，但失敗的多個(gè)抗體、BACEi、分泌酶抑制劑也強烈質(zhì)疑這個(gè)假說(shuō)的成藥性。

當然10個(gè)藥物失敗不等于第11個(gè)不會(huì )成功，但同樣有基因學(xué)數據支持也不等于藥物干預就一定有效、連直接生產(chǎn)營(yíng)養肌蛋白的SRP9001還失敗呢。臨床試驗假陽(yáng)性很多、尤其是這種人數較小試驗，停擺的鐘表一天也有兩次報時(shí)準確。禮來(lái)是在A(yíng)D領(lǐng)域下注最多的藥廠(chǎng)之一，如果今天這個(gè)試驗能在晚期試驗中重復不僅對禮來(lái)百折不撓的精神是個(gè)巨大安慰、也會(huì )令AD患者看到一線(xiàn)希望。

美中藥源原創(chuàng )文章，轉載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書(shū)面授權。
★更多深度解析訪(fǎng)問(wèn)《美中藥源》~

★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★