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藥源展望2021

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2020年的新冠之戰是制藥業(yè)的一次綜合考試,考量了現在制藥業(yè)在不計成本理性情況下的新藥產(chǎn)出能力。新冠的基因序列、生物結構、感染宿主、逃避宿主免疫系統的分子機制、病理特征等關(guān)鍵信息都在極短時(shí)間內搞清楚了,但最后成功的療法還是很少。提出治療假說(shuō)容易、找到新藥卻很難,說(shuō)明技術(shù)空白大量存在、資源并不總是主要限制因素。地塞米松和mRNA疫苗的成功都出人意料、說(shuō)明運氣的重要性,但多數機會(huì )主義老藥新用以失敗告終也說(shuō)明治療假說(shuō)質(zhì)量的重要。尋找新藥自古以來(lái)就是個(gè)平衡藝術(shù),2021年不會(huì )例外。

1. 熱門(mén)領(lǐng)域
隨著(zhù)疫苗的普及,2021年下半年很多社會(huì )活動(dòng)可以開(kāi)始恢復正常、新冠相關(guān)產(chǎn)品將逐漸離開(kāi)制藥工業(yè)的核心。腫瘤、自身免疫疾病因為社會(huì )需求和技術(shù)能力的相對匹配仍然是制藥業(yè)投入的重點(diǎn)。慢性病如中樞疾病、尤其中樞退行性疾病雖然社會(huì )需求巨大,但因為技術(shù)空白太多仍然可望不可及。這令制藥界有賊心沒(méi)賊膽,將是投入最謹慎的領(lǐng)域,不過(guò)心理疾病因為去年新冠的影響可能重新引起制藥業(yè)關(guān)注。

罕見(jiàn)遺傳病則相反,技術(shù)可及性較高、但市場(chǎng)規模限制了投資人的熱情。當然如果療效突出可能以高價(jià)入市,Zolgensma 200萬(wàn)美元一針的藥價(jià)記錄不會(huì )一直保持下去。另外這些機理清楚的罕見(jiàn)病也是高新技術(shù)概念驗證的最佳選擇,基因編輯、基因療法、RNAi、mRNA等全新、半新技術(shù)即使在這些適應癥掙不到錢(qián)也可以通過(guò)這些罕見(jiàn)病先找個(gè)立足點(diǎn),所以研發(fā)活動(dòng)也會(huì )相當活躍。

2. 主要技術(shù)
新技術(shù)永遠令人期待,但因為新藥的復雜性幾乎沒(méi)有任何新技術(shù)能達到人們的期望值。根據制藥業(yè)幾十年新技術(shù)你唱罷來(lái)我登場(chǎng)的歷史看,多數這些技術(shù)只在某些特殊靶點(diǎn)成為niche產(chǎn)品的可能性遠大于顛覆新藥研發(fā)模式。2020年業(yè)界忙于應付新冠、沒(méi)有特別有潛力的全新技術(shù)出現,2021年或許會(huì )出現令人耳目一新的新技術(shù)如成藥性更好的蛋白降解技術(shù)或遞送范圍更廣泛的核酸遞送技術(shù)。基因編輯和細胞療法、尤其是T細胞以外的細胞療法都有巨大改進(jìn)空間,也可能出現重要突破。人工智能有望完成熱身全面進(jìn)入新藥研發(fā)活動(dòng)。

念完小學(xué)的技術(shù)則需要證明仍保留幼兒園時(shí)期顯示的潛力。小分子的PROTAC和別構抑制劑都已經(jīng)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段,但成藥性是個(gè)限制其廣泛應用的重要因素。PROTAC的主要問(wèn)題是分子太大、剛性不足,催化劑量的優(yōu)勢可以彌補這些缺陷但量效關(guān)系顯然更復雜,重塑蛋白降解配對關(guān)系的長(cháng)期安全性也是一個(gè)需要回答的問(wèn)題。別構抑制劑的核心問(wèn)題是別構調控在生命過(guò)程中到底是個(gè)多普遍的機制,任何酶都需要與底物結合、但不一定都需要別構調控,調控是微調還是徹底開(kāi)關(guān)也不一定。另外結合腔的成藥性是不是普遍更好、調控除了與配體結合是否還需要誘導特定構象變化也是問(wèn)題。

大分子方面2020年是ADC的豐收年,但是ADC與胞內靶點(diǎn)的靶向療法比難度要大很多。一是腫瘤特異抗原十分罕見(jiàn),二是動(dòng)力學(xué)也更復雜,涉及內化、旁觀(guān)者殺傷等問(wèn)題,CMC也是一個(gè)不小的障礙。火熱的雙抗面臨一些類(lèi)似基本問(wèn)題,強生的EGFR/cMET雙抗是個(gè)令人興奮的概念驗證,但這類(lèi)CD3以外雙抗的適用范圍仍令人擔心。2020年基因療法已經(jīng)顯示持久性、安全性方面的缺陷,2021年人們對這些已經(jīng)不再是小孩的技術(shù)會(huì )有更嚴格要求。

3. 輔助設施
很多這些新技術(shù)與傳統制藥技術(shù)差別很大,要求輔助設施有相應改進(jìn)。CMC生產(chǎn)是一個(gè)日益受到關(guān)注的創(chuàng )新領(lǐng)域,ARCH等著(zhù)名投資人去年重金投入新型藥物的生產(chǎn)。藥價(jià)是全世界都無(wú)法回避的問(wèn)題,今后四年民主黨坐莊會(huì )對藥價(jià)更為嚴厲、尤其是如果共和黨失守參議院的話(huà)。參眾兩院和特朗普總統過(guò)去兩年都提出過(guò)降低藥價(jià)計劃,如果民主黨控制參眾兩院至少會(huì )有局部藥價(jià)限制政策出臺。專(zhuān)利系統是美國引以為驕傲發(fā)明、而新藥是專(zhuān)利系統的poster child,但現在專(zhuān)利系統越來(lái)越成為限制而不是促進(jìn)新藥創(chuàng )新的機制。新藥從想法到產(chǎn)品有十幾年、數十億美元的距離,專(zhuān)利作為一個(gè)排它機制保護了很多想法但也同時(shí)不可避免地限制了很多產(chǎn)品的誕生。小分子骨架有限、多年來(lái)的亂砍濫伐令白色空間越來(lái)越小,抗體、核酸遞送技術(shù)也面臨類(lèi)似問(wèn)題。”obviousness”難題已經(jīng)嚴重限制了新藥創(chuàng )新,希望2021年會(huì )有提案關(guān)注這個(gè)問(wèn)題。

藥源2021年10大預測:
1. NASH繼續低迷,AD、PD濤聲依舊
2. Adu被拒,Sotorasib上市
3. Lag-3取代Tigit成為PD-1首選組合伙伴,HPK成為小分子熱門(mén)靶點(diǎn)
4. 局部給藥、系統起效的新型免疫療法出示陽(yáng)性臨床數據
5. PROTAC發(fā)現E3相關(guān)毒性
6. TCR2、Fate、或Allogene被收購
7. 小規模爆發(fā)超級耐藥菌感染
8. 人工智能全面進(jìn)入新藥研發(fā)
9. 國會(huì )討論專(zhuān)利法改革
10. 美國醫保參與個(gè)別藥物如胰島素定價(jià)

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