藥與類(lèi)藥：36款新科小分子藥物

2020年12月29日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,熱門(mén)話(huà)題,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：FDA今年新冠未敢忘批藥，到今天為止共批準了36款小分子藥物。這些化合物結構千奇百怪，除了多個(gè)分子量600左右違法五規則的藥物外，硝基、酚羥基、雙羧基、過(guò)氧基、二硫鍵、氮氧基、亞胺、糖、多肽、雙吡啶、酯基、酮基等很多藥物化學(xué)家敬而遠之的官能團也出現在這些藥物中。當然有些藥物是前藥、并不是活性藥物，另外這些大家不愿招惹的基團也不是聞所未聞，但是這些分子還是挑戰藥物設計的邊界。

【藥源解析】：藥物要在安全劑量起效必須與靶點(diǎn)有足夠強的結合力。雖然藥物靶點(diǎn)結合腔結構各不相同、擇偶標準千差萬(wàn)別，但藥物也都要面臨一些共同問(wèn)題，如溶解、吸收、過(guò)膜、對抗肝代謝酶的騷擾等。所以小分子藥物設計一方面是為了增加與靶點(diǎn)結合能力優(yōu)化配體與蛋白的分子間相互作用，另一方面是規避各種代謝、毒性風(fēng)險。有經(jīng)驗的藥物化學(xué)家看到一個(gè)化學(xué)結構會(huì )立即指出這個(gè)結構有哪些潛在風(fēng)險，比如硝基會(huì )代謝成有毒的亞硝基、雙吡啶絡(luò )合金屬離子、酚羥基的葡萄糖醛酸化等，所以在先導物優(yōu)化初期會(huì )盡量遠離這些麻煩制造者。藥物化學(xué)還有一個(gè)著(zhù)名的設計準則即Lipinski的五規則，這個(gè)很多人都知道、不再贅述。

今年批準這些藥物違背這些設計原則反映了成藥的苛刻條件。藥物是萬(wàn)里挑一的分子，深藏在正態(tài)分布的長(cháng)尾巴里、所以期望每個(gè)性質(zhì)都是主流不現實(shí)。藥物設計永遠是個(gè)綜合選擇，你希望把分子量控制在500以下、但可能所有低分子量類(lèi)似物都活性不夠。你想不用硝基，但可能只有硝基有足夠選擇性。很多蛋白的天然配體都是生物大分子，你現在想用合成小分子去阻斷這些數以?xún)|年磨合的相互作用本來(lái)難度就非常大、因為這些靶點(diǎn)不是為小分子而演化的，你還要考慮選擇性、水溶性、代謝穩定性等因素，能滿(mǎn)足所有條件的化合物鳳毛麟角。魚(yú)我所欲也，有時(shí)候必須犧牲局部利益以獲得綜合質(zhì)量足夠高的全能選手。

問(wèn)題的另一面是這些老中醫的寶貴經(jīng)驗到底有多寶貴。巰基確實(shí)可能被氧化、但首創(chuàng )ACE抑制劑卡托普利就有這個(gè)基團；過(guò)氧鍵誰(shuí)見(jiàn)了都害怕但青蒿素每年數百人使用。多數這些結構風(fēng)險都是模糊概念、沒(méi)有量化指標，幾乎沒(méi)有可能計算總風(fēng)險。所以雖然很多結構片段是業(yè)界公認的反動(dòng)分子，但到底哪個(gè)更需要規避卻沒(méi)有定論。普強曾做過(guò)一個(gè)實(shí)驗讓多名經(jīng)驗老道藥物化學(xué)家從一堆化合物挑選自己認為看上去最好的化合物，結果每人都有一個(gè)不同的哈姆雷特。五規則也問(wèn)世以來(lái)受到不少質(zhì)疑，兩年前諾華科學(xué)家Michael Shultz曾發(fā)表一篇綜述文章( DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00686)要推翻類(lèi)藥性這個(gè)更廣泛概念。今年批準的這些小分子藥物有不少進(jìn)入所謂非成藥空間并不是說(shuō)這些基團都和酰胺一樣合法化了，只是說(shuō)明藥物十分罕見(jiàn)、不能因為經(jīng)驗或者偏見(jiàn)把某些分子一棍子打死。藥是老天的選擇，而類(lèi)藥只是個(gè)人間的概念。

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