雙RNA記：藥源回顧2020

2020年12月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,免疫疾病,熱門(mén)話(huà)題,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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2020年始于一個(gè)RNA病毒、止于一個(gè)mRNA疫苗。

反人類(lèi)的新冠病毒無(wú)情懲罰近距離接觸這個(gè)人類(lèi)社會(huì )最基本生活方式，mRNA疫苗則把新冠病毒表面突刺蛋白畫(huà)像貼在免疫系統的大街小巷，在患者感染新冠之前設下十面埋伏、消滅95%的不速之客。兩條RNA一個(gè)經(jīng)過(guò)千年修煉、一個(gè)用現代科技以warp speed速成，今年這場(chǎng)搏擊代表迄今為止人類(lèi)對抗自然災害的最高競技水平。制藥工業(yè)取得這個(gè)戰績(jì)使出了吃奶的力氣，但喘息之間仍在多個(gè)領(lǐng)域有不俗進(jìn)展。到今天為止FDA共批準48個(gè)新藥，包括小分子RNA調控藥物Evrysdi、首款HMT抑制劑Tazverik、首款電子游戲療法EndeavorRx、第三個(gè)RNAi藥物Oxlumo、ADC藥物 Blenrep、Trodelvy等高度創(chuàng )新藥物。

1. 定義2020年的新冠病毒

去年寒假我女兒申請某獎學(xué)金寫(xiě)了一篇短文比較1920與2020美國不同階層在新技術(shù)革新出現后的不同境遇，指出21世紀的二十年代與100年前的 “咆哮二十年代” 有著(zhù)驚人的相似。她無(wú)法預測的是更驚人的相似還在后面，幾個(gè)月后整個(gè)世界將重復100年前的一次世紀瘟疫。醫務(wù)人員和制藥工業(yè)作為主力部隊自然全力以赴，今年的基礎研究、新藥項目選擇、臨床試驗、生產(chǎn)供應鏈無(wú)不以新冠為中心，所有與病毒復制、免疫應答相關(guān)的新藥老藥都參加到抗新冠戰線(xiàn)中。最后，一個(gè)多年飽受質(zhì)疑的新技術(shù)mRNA疫苗一舉成名，成為挽救世界健康與經(jīng)濟的超級英雄。

新冠最早在年初報道，一月就公布了其基因序列。手里有錘子的制藥企業(yè)立即開(kāi)始琢磨怎么敲打這顆釘子，這里面包括一直等待用武之地的mRNA企業(yè)Moderna和BioNTech。當然其它疫苗廠(chǎng)家也積極投入戰斗，包括滅活病毒、DNA疫苗、甚至煙草表達疫苗。老牌疫苗廠(chǎng)家默沙東和葛蘭素表現消極，公開(kāi)質(zhì)疑一兩年內能產(chǎn)生上市疫苗的可能。其實(shí)在新冠成為全球大流行之前，歐美的制藥企業(yè)普遍隔岸觀(guān)火。一是事不關(guān)己、是發(fā)生在大洋彼岸的事情，二是很多人以為公共衛生技術(shù)如隔離追查就會(huì )和非典一樣控制這次疫情。新冠被認為是個(gè)轉瞬即逝的市場(chǎng)，新藥投入不會(huì )有什么回報。后來(lái)發(fā)現大量無(wú)癥傳染和高溫地區并未降低感染率令大家意識到這個(gè)病毒與非典完全不同，必須有藥物的干預才能被終止。除了為新冠量身打造的抗體藥物已經(jīng)使用，更多的是在臨床篩選一些相關(guān)老藥以解燃眉之急。

武漢病毒所因為近水樓臺一月就篩了7個(gè)有可能有廣譜抗病毒活性的藥物，發(fā)現老藥羥氯喹和埃博拉藥物瑞德西韋在新冠感染Vero細胞效果最好。羥氯喹因為歷史悠久、便宜易得馬上進(jìn)入多個(gè)臨床，法國醫生第一個(gè)公布了一個(gè)設計粗糙小型臨床試驗的陽(yáng)性結果，令全世界為之歡欣鼓舞。遺憾的是后來(lái)多個(gè)大型臨床證明這個(gè)藥物并無(wú)太大幫助。FDA一度允許緊急使用羥氯喹用于新冠治療，后被撤回。

瑞德西韋因為機理相對清楚、加上早期非對照試驗的一些陽(yáng)性結果被報以最大希望，一度被冠以“人民的希望”綽號，但是后來(lái)中國的三期臨床以失敗告終。雖然這個(gè)試驗因為病人入組問(wèn)題提前終止，但已有幾百人入組、一點(diǎn)降低病毒載量和改善預后信號沒(méi)見(jiàn)到令人大失所望。美國政府牽頭的試驗雖然試驗接近結束時(shí)把一級終點(diǎn)改成相對容易的改善癥狀時(shí)間，但第一次在大型對照試驗中顯示一定收益還是給了世界一點(diǎn)安慰。但后來(lái)WHO的所謂大型簡(jiǎn)單試驗發(fā)現瑞德西韋不僅不能降低死亡率，而且對癥狀改善時(shí)間也無(wú)影響、令人懷疑這個(gè)藥物是否是個(gè)濫竽充數的南郭先生。廠(chǎng)家吉利德本來(lái)有機會(huì )澄清瑞德西韋的療效，但在兩個(gè)共4000人的所謂三期臨床試驗中并未加入對照組。結果浪費了寶貴的臨床資源和時(shí)間，對定義瑞德西韋療效沒(méi)有任何貢獻。

科學(xué)家們也第一時(shí)間開(kāi)始了新冠感染的基礎研究，新冠的生命周期、每個(gè)蛋白的攻擊目標、對不同組織的影響很快都有了清晰的了解。新冠患者多數沒(méi)有癥狀或自愈，只有10%左右患者因為免疫應答失控造成重癥。大量研究顯示一型干擾素分泌失調或自身干擾素抗體是主要免疫應對缺陷，但WHO的大型試驗表明beta干擾素療法并無(wú)幫助、雖然英國一個(gè)小公司的吸入beta干擾素產(chǎn)生一定早期療效。重癥患者以IL6為代表的細胞因子風(fēng)暴令人自然想起CAR-T療法CRS的成功經(jīng)驗，遺憾的是IL-6、IL6受體抗體藥物三期臨床均以失敗告終。其它高選擇性免疫抑制藥物如JAK、BTK抑制劑也只產(chǎn)生模棱兩可的治療結果。倒是一個(gè)廣譜免疫抑制老藥地塞米松在大型三期臨床中顯示可以降低20%死亡率，這也是唯一有公開(kāi)數據顯示生存收益的新冠藥物。一個(gè)CD24-Fc藥物因為在三期臨床顯示一定療效被默沙東收購。

禮來(lái)和再生元利用自己的抗體技術(shù)平臺很快開(kāi)發(fā)了新冠S蛋白抗體和抗體雞尾酒，但即使是幾克的高劑量也只在早期患者產(chǎn)生一定療效。雖然這兩個(gè)產(chǎn)品都被允許緊急使用，但因為療效一般、供應有限，所以對控制新冠只起到輔助作用。雖然多數新冠藥物開(kāi)發(fā)以失敗告終，但開(kāi)發(fā)抗病毒藥物本來(lái)也不容易、控制細胞因子風(fēng)暴更是制藥界多年來(lái)的軟肋，敗血癥等疾病仍是久攻不下。這么多藥物能在短時(shí)間內被臨床試驗證明無(wú)效已經(jīng)是個(gè)不小的成績(jì)，反映新藥開(kāi)發(fā)整個(gè)鏈條的高效率。10個(gè)月內有兩個(gè)疫苗完成從設計、篩選、到3、4萬(wàn)人的大型試驗、最后向全世界的配送顯示制藥工業(yè)技術(shù)、支持設施、組織資源能力的強大。

2. 動(dòng)蕩時(shí)期的其它新藥開(kāi)發(fā)

2.1. ADC
今年一個(gè)主要事件是ADC藥物的再度崛起。ADC因為設計清晰所以多年來(lái)成為劇毒藥物擴大治療窗口的一個(gè)主要策略，但實(shí)際操作中困難重重、理論上存在的窗口很容易在復雜的運作中迅速消失。連羅氏這樣ADC先驅和腫瘤巨無(wú)霸都宣布這個(gè)領(lǐng)域問(wèn)題成堆、準備退出。但隨著(zhù)Enhertu和幾個(gè)新靶點(diǎn)如TROP2 ADC的巨大成功，這個(gè)領(lǐng)域今年高調卷土重來(lái)。不僅上市了兩個(gè)ADC新藥，而且大藥廠(chǎng)紛紛慷慨解囊收購ADC資產(chǎn)。吉利德210億收購IMMU、默沙東70億美元先后收購兩款ADC資產(chǎn)、BI則14億收購NBE，葉酸受體ADC藥物STRO-002則可能為這個(gè)古老的靶點(diǎn)正名、改善卵巢癌的治療。

2.2. Aducanumab
現在制藥界最大懸念當屬百健的粉狀蛋白抗體Adu，這個(gè)產(chǎn)品如果上市可能成為少見(jiàn)的超重磅藥物、盡管療效充滿(mǎn)爭議。Adu本來(lái)已經(jīng)失敗兩個(gè)三期臨床，按理說(shuō)應該和其它粉狀蛋白藥物一樣輕輕的走了。但是百健根據補充數據的分析提交了新藥上市申請，FDA中樞藥物評審機構公開(kāi)給與這個(gè)藥物名不副實(shí)的高度評價(jià)。這個(gè)反常舉動(dòng)一度令專(zhuān)家認為這個(gè)產(chǎn)品將成為第二個(gè)Exondys51，說(shuō)你行你就行、不行也行。但FDA外部專(zhuān)家組給與這個(gè)產(chǎn)品8:1反對意見(jiàn)伺候，最近消費者組織甚至要求FDA局長(cháng)停止該部門(mén)負責人的工作。FDA面對如此強烈反應仍然批準Adu可能性很小，百健已經(jīng)另謀出路、出資31億參與Sage神經(jīng)甾體藥物的開(kāi)發(fā)。

2.3. 小分子藥物
小分子藥物中最火熱的技術(shù)當屬蛋白誘導降解，很多大公司紛紛加入這個(gè)領(lǐng)域的競爭、降解機理也從胞內蛋白擴展到膜蛋白和胞外蛋白。Arvinas的首創(chuàng )藥物ARV-110今年公布一些早期數據，雖然療效信號非常一般、但也沒(méi)有意外毒副作用。對一個(gè)全新治療方法來(lái)說(shuō)這是一粒定心丸，類(lèi)似當年基因療法首次亮相的腫瘤發(fā)生、CAR-T療法的CRS等嚴重副作用完全可能發(fā)生在PROTAC上。

小分子的一個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)是Kras。這個(gè)老牌不可成藥靶點(diǎn)因為最近的突破變得技術(shù)可行，年初默沙東聯(lián)手大冢進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域、年末安進(jìn)首創(chuàng )藥物Sotorasib 獲得FDA突破性藥物地位。但是Kras抑制劑在不同腫瘤表現不穩定、應答時(shí)間較短也遭到部分投資者做空，但Mirati憑借 adagrasib的數據今年一路飆升，說(shuō)明信徒也大有人在。

2.4. 新modality
除了傳統小分子、抗體藥物和RNAi、ASO這些相對較新治療手段的進(jìn)展，今年最重要的新治療方法當屬mRNA疫苗。這個(gè)技術(shù)是個(gè)傳說(shuō)中的餡餅，到底啥味、有沒(méi)有味一直有人質(zhì)疑。新冠的出現大大加速了這個(gè)技術(shù)的開(kāi)發(fā)進(jìn)程，當然mRNA也沒(méi)有令大家失望。盡管很多人對這些產(chǎn)品報有很大希望，但最了解這類(lèi)產(chǎn)品的Moderna高層卻不斷集體拋售股票。應該說(shuō)最后兩個(gè)疫苗療效遠遠超出專(zhuān)家預期。

另一個(gè)全新治療手段是用于A(yíng)DHD治療的電子游戲EndeavorRx，雖然不是通過(guò)傳統的新藥審批通道上市。人腦雖然是個(gè)物理、化學(xué)信號處理系統，但是其它輸入也會(huì )影響系統功能。把電子游戲這種ADHD人群喜聞樂(lè )見(jiàn)的娛樂(lè )方式開(kāi)發(fā)成達到FDA審批標準的新療法絕對是個(gè)創(chuàng )新。

2.5. EQRx
今年一個(gè)重要事件是著(zhù)名制藥人Alexis Borisy在頂級VC包括ARCH、GV等支持下的EQRx，如果普通人提出這個(gè)想法多半會(huì )被認為生錯了年代、但這是一個(gè)誰(shuí)做比做什么更重要的行業(yè)。這個(gè)怎么看都像me-too模式的制藥企業(yè)以降低藥價(jià)為核心目標、而不是開(kāi)發(fā)更優(yōu)質(zhì)新藥。新藥價(jià)格已經(jīng)到了各國政府都必須想辦法解決的程度，制藥界自我糾錯或許能避免更致命監管。但無(wú)論何種干預方式，原創(chuàng )新藥回報下降都會(huì )降低投資者興趣。你花人力物力開(kāi)發(fā)廉價(jià)的第10個(gè)PD-1藥物逼迫K藥降價(jià)還不如直接限制藥價(jià)。

小結

2020年全世界所有活動(dòng)都以新冠為中心，新藥研發(fā)也不例外。值得驕傲的是多年在信譽(yù)民調墊底的制藥工業(yè)在11個(gè)月內開(kāi)發(fā)出高度有效疫苗，將大大加快社會(huì )生活和經(jīng)濟活動(dòng)恢復正常的步伐。這一方面說(shuō)明科學(xué)技術(shù)是第一生產(chǎn)力，另一方面也說(shuō)明如果緊迫感足夠新藥發(fā)現的速度還有大幅度提高空間。這個(gè)多事之秋即將過(guò)去，希望2021年一切恢復常態(tài)、抗擊新冠不再是制藥工業(yè)的主旋律。

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