傲慢與偏見(jiàn)：FDA力挺AD藥物遭專(zhuān)家組否絕

2020年11月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,熱門(mén)話(huà)題,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：本周三FDA公開(kāi)了內部專(zhuān)家對百健/衛材粉狀蛋白抗體aducanumab的上市申請給出非常積極的評價(jià)，說(shuō)臨床數據非常有說(shuō)服力、并否認腦水腫副作用起到揭盲作用。但其中一個(gè)統計學(xué)家提出不同意見(jiàn)，認為即使高劑量組也證據不夠完善。今天在外部專(zhuān)家組討論會(huì )上FDA神經(jīng)藥物負責人的講話(huà)有點(diǎn)站臺過(guò)度嫌疑，令專(zhuān)家質(zhì)疑其動(dòng)機。最后專(zhuān)家組以8票反對、1票贊成、2票不確定否認adu的Emerge試驗證明這個(gè)藥物在中輕度AD患者的療效，7：0：4否認一期臨床103試驗的數據。另外幾個(gè)問(wèn)題也是負面回答，如10：1質(zhì)疑把Emerge作為主要證據的合理性。

【藥源解析】：這個(gè)申請主要根據三個(gè)試驗的結果，其中三期臨床Emerge作為主要數據、一期臨床103試驗作為輔助、另一個(gè)失敗的三期Engage作為累贅。Adu是諸多粉狀蛋白通路抑制劑之一，2015年因為103試驗顯示一定療效令百健幾個(gè)月內市值增長(cháng)370億美元。受此試驗結果激勵，百健開(kāi)始了兩個(gè)設計幾乎一模一樣的三期臨床，2019年因為中期分析顯示無(wú)效而雙雙終止。但因為這兩個(gè)試驗中間做過(guò)兩次改動(dòng)，一次是2016年7月允許高劑量組重新使用10毫克劑量（因為腦水腫風(fēng)險一度終止使用高劑量），二是2017年3月允許APOE4變異攜帶者使用高劑量。所以這些患者在19年的中期分析時(shí)用藥時(shí)間較短，數據沒(méi)有包括在內。

到了去年10月把這些患者數據匯總分析顯示Emerge試驗10毫克組顯著(zhù)改善CDR-SB分指，達到試驗一級終點(diǎn)。這個(gè)劑量也顯著(zhù)改善二級終點(diǎn)之一的Adas-Cog分值，但錯過(guò)另外兩個(gè)二級終點(diǎn)，低劑量組錯過(guò)所有試驗終點(diǎn)。Engage高低劑量則錯過(guò)所有試驗終點(diǎn)。本周FDA的專(zhuān)家認為去除少數幾個(gè)快速進(jìn)展的患者，Engage也達到一級終點(diǎn)、與Emerge結果一致。但反過(guò)來(lái)看也可以說(shuō)如果不是Emerge的安慰劑組在最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)表現比Engage略差，也是一個(gè)失敗的三期。這兩個(gè)三期的設計幾乎一樣、前半段結果也幾乎一樣，只是后半程的安慰劑組表現不同才有了Megamind與Metra Man的區別。

但如果可以挑自己喜歡的數據點(diǎn)，那么你說(shuō)它延年益壽也是可以做到的。把兩個(gè)一模一樣的三期分開(kāi)，把其中一個(gè)作為主要證據、另一個(gè)視而不見(jiàn)也引起專(zhuān)家質(zhì)疑。有人問(wèn)你事先指定把Emerge作為主要證據了嗎？如果沒(méi)有就有先開(kāi)槍后畫(huà)靶之嫌。103試驗根本不是療效試驗，作為輔助證據更勉強。事先設定的中期分析顯示無(wú)效，改變試驗條件后又在事后自選時(shí)間點(diǎn)重新分析也會(huì )引入誤差。失敗的Engage也顯示adu顯著(zhù)降低粉狀蛋白但無(wú)效也挑戰這個(gè)機理的可靠性。另外過(guò)去10年制藥界已經(jīng)失敗十幾個(gè)從不同角度降低粉狀蛋白藥物的三期臨床，Emerge是唯一成功案例，這也要求我們更謹慎對待這個(gè)試驗結果。今天專(zhuān)家組投票的不確定選項也是奇怪。啥叫不確定？藥物都是無(wú)效推斷，證明療效不是隨機事件（推翻零假設）的負擔在廠(chǎng)家身上。不確定就是無(wú)效。

權威評價(jià)新藥與發(fā)現新藥同樣重要，失去金標準假藥比DEL庫里的化合物還多。幾年前FDA已經(jīng)在DMD藥物Exondys 51的審批嚴重失職，今年新冠藥物審批雖然有歷史原因但實(shí)在令人不敢恭維。和新冠、DMD一樣AD也是患者急需新藥的疾病領(lǐng)域，但是FDA的責任是選拔新藥、而不是畫(huà)大餅。FDA放任自流也令制藥業(yè)本身受損，你花幾十億開(kāi)發(fā)的新藥可能要和地下室勾兌的神藥競爭。當然現在支付部門(mén)逐漸承擔起裁判的角色，上市藥物如果沒(méi)有足夠證據也不一定會(huì )得到支付部門(mén)認同。但是納稅人雇傭FDA不是為了考驗保險公司業(yè)務(wù)能力的。權威建立需要幾十年的努力但失去只需片刻、重建可能需要幾倍努力，你只有幾次機會(huì )玩“狼來(lái)了”的游戲。

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