阿斯列康長(cháng)效新冠抗體開(kāi)始三期臨床

2020年10月10日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,熱門(mén)話(huà)題,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天阿斯列康宣布其長(cháng)效新冠抗體 (LAAB)組合將開(kāi)始一個(gè)6000人的預防三期臨床試驗和一個(gè)4000人的治療三期臨床。這個(gè)代號為AZD7442的藥物是兩個(gè)叫做COV2-2196和COV2-2130抗體混合物，分別與新冠S蛋白的兩個(gè)不同位點(diǎn)結合。這是AZN今年6月從Vanderbilt大學(xué)收購、用自己Fc修飾延長(cháng)半衰期技術(shù)改造而來(lái)。AZN從美國政府拿到4.6億美元資助用于這個(gè)項目的開(kāi)發(fā)、這是第三個(gè)美國政府支持的抗體藥物，政府承諾如果這個(gè)產(chǎn)品上市作為預防藥物可以免費提供。根據協(xié)議AZN今年會(huì )提供10萬(wàn)支AZD7442、明年提供100萬(wàn)支。

【藥源解析】：新冠在全世界的大流行把大小藥廠(chǎng)都號召到這個(gè)百年一遇的健康危機。最早通過(guò)細胞篩選老藥有兩個(gè)藥物進(jìn)行了真正的三期臨床研究，即瑞德西韋和羥氯喹。恰好昨天NEJM同時(shí)發(fā)表了這兩個(gè)藥物最近的三期臨床結果。雖然在細胞實(shí)驗二者幾乎活性一致、但到了臨床效果有所不同。瑞德西韋顯示可以縮短住院時(shí)間但不能降低四周死亡率、而羥氯喹則無(wú)效。最近JAK抑制劑與瑞德西韋聯(lián)用可進(jìn)一步能縮短住院時(shí)間。當然瑞德西韋也在此前的一個(gè)三期臨床失敗過(guò)，而羥氯喹在多個(gè)治療性三期失敗。這兩個(gè)小學(xué)一年級的三好學(xué)生長(cháng)大后都沒(méi)有達到大家當時(shí)的預期，縮短住院時(shí)間雖然也是成就、但令世界恐慌的還是死亡率。

現在唯一顯示生存優(yōu)勢的是甾體激素老藥地塞米松，但是這個(gè)藥物不能降低病毒載量、而且只對重癥患者有效。對于早期輕癥患者盡快降低病毒載量、避免轉為重癥是最好結果。瑞德西韋雖然適合輕癥患者但作為一個(gè)直接抗病毒藥物也不能降低病毒載量，令人懷疑其工作機制有抗病毒以外成分。最近禮來(lái)和再生元先后公布了新冠抗體和抗體混合物的二期臨床結果，這些抗體盡管組織分布不是最理想但因為直接中和病毒所以顯示較強病毒清除療效。尤其是抗體混合物REGN-CoV2和LY-CoV555因為含有與S-蛋白不同位點(diǎn)結合的兩個(gè)抗體，所以能更有效避免病毒變異逃逸、顯示比較可信降低病毒載量療效。最近美國總統川普得了新冠馬上使用REGN-CoV2后似乎在好轉更令這個(gè)療法受到關(guān)注。

但是這些抗體有效劑量很高，每4針在7-8克左右。按一般抗體幾周的半衰期算如果用于治療可能一針就夠了，但是作為預防就不太方便了、成本也太高。AZN這個(gè)長(cháng)效抗體在一定程度上可能解決這個(gè)問(wèn)題，據說(shuō)療效可以維持6-12個(gè)月、這可能比疫苗的保護期還長(cháng)。當然長(cháng)效藥物也不是沒(méi)有風(fēng)險，一旦出現不良反應逆轉也更難。因為疫情突發(fā)這些抗體應該是沒(méi)有做長(cháng)期安全性實(shí)驗，所以如果沒(méi)有逆轉措施使用還是有一定風(fēng)險的。通常長(cháng)效版藥物都是藥物本身已經(jīng)經(jīng)過(guò)長(cháng)時(shí)期使用安全性沒(méi)有問(wèn)題才值得冒險，如半年一針的PCSK9 RNAi藥物之前已經(jīng)有抗體多個(gè)大型三期臨床和上市后的安全性數據支持。這種沒(méi)有大型臨床安全性數據的新藥上來(lái)就半年半衰期也顯示新冠十萬(wàn)火急的特殊情況。

這兩個(gè)抗體改造Fc可能還有一個(gè)考慮，就是避免所謂的抗體介導增強（ADE）作用。這個(gè)副作用也可以通過(guò)Fc受體發(fā)生，表達這些受體的細胞可能內吞已經(jīng)結合新冠的抗體。多數情況這些內吞抗體和病毒都會(huì )被降解，但也有個(gè)別情況宿主細胞成立病毒新基地。ADE是抗體和疫苗開(kāi)發(fā)的一個(gè)擔心，但目前尚無(wú)證據說(shuō)明這個(gè)現象在新冠存在。所以改造Fc既延長(cháng)半衰期（可能通過(guò)氨基酸變異增加與抗體循環(huán)Fc受體的結合）、又降低與某些免疫細胞Fc受體結合能力降低ADE風(fēng)險算是一箭雙雕，盡管前者也有自身風(fēng)險、后者可能是杞人憂(yōu)天。

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