新藥前沿各路諸侯

2020年10月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,熱門(mén)話(huà)題,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Endpoints新聞公布了他們認為今年11家最受矚目的生物技術(shù)公司，在一定程度上代表了當今新藥研發(fā)創(chuàng )新的前沿。這11家公司集中在細胞療法（5家：Lyell, Orca Bio, Sana, Sonoma, Tmunity），另有基因編輯（2家：Tessera, Verve）、基因療法（1家：Encoded）、小分子靶向不可成藥靶點(diǎn)（2家：RNA調控企業(yè)Skyhawk、靶向轉錄因子企業(yè)Kronos）、和AI企業(yè)Insitro。

【藥源解析】：這個(gè)入選名單是Endpts新聞所選、估計主要是主編John Carroll的決定。這類(lèi)評選無(wú)論多少人參與都必然帶有一定偏見(jiàn)，是否真正代表制藥界多數人的看法無(wú)從考證。Carroll在Fierce Pharma時(shí)每年也要推出Fierce 15，據我過(guò)去的觀(guān)測投資力度應該是個(gè)入選標準。投資力度在一定程度代表了投資者對未來(lái)新技術(shù)的認同，所以這個(gè)名單還是能說(shuō)明一些事情的。

一個(gè)重要的主旋律是這些企業(yè)主要是在發(fā)明、完善治療技術(shù)，只有Insitro算是以靶點(diǎn)發(fā)現和確證為平臺的公司。新藥發(fā)現如同打靶，你首先要有一個(gè)靶點(diǎn)、或一個(gè)需要驗證的靶點(diǎn)。然后你要找最直接、最有力的技術(shù)去擊中這個(gè)靶點(diǎn)，而不是設計一個(gè)戈德堡機械拐上幾十道彎去得到這個(gè)表型變化，雖然很多成功藥物確實(shí)是繞了一大圈才產(chǎn)生的治療效果。細胞療法、基因編輯、基因療法都是病理基礎明確，但技術(shù)上高難的治療策略。靶子早就在那標好了，只是技術(shù)上無(wú)法達到。如Encoded靶向的SCN1A變異是罕見(jiàn)癲癇病Dravet綜合征的基因學(xué)基礎，但因為遞送技術(shù)無(wú)法遞送這樣大的基因療法所以只能依賴(lài)氟苯丙胺、大麻二酚這樣來(lái)自毒品的藥物緩解癥狀。Verge靶向的PSCK9也是抗體、RNAi早就驗證過(guò)的靶點(diǎn)。細胞療法因為已經(jīng)有CAR-T療法的上市所以技術(shù)可行性已經(jīng)確證，技術(shù)上的革新可能大大擴展這類(lèi)療法的適應癥范圍。

兩個(gè)小分子企業(yè)也是靶向技術(shù)難度高但生物功能比較確定的靶點(diǎn)。除了RNAi、ASO，RNA功能也可以通過(guò)小分子調控，現在幾個(gè)小分子SMA RNA調控藥物即將上市。Skyhawk的目標是更系統地發(fā)現RNA調控劑，并與羅氏等大藥廠(chǎng)達成合成。今年羅氏又與另一家小分子RNA調控劑企業(yè)Arrakis開(kāi)始了合作，說(shuō)明這個(gè)技術(shù)已經(jīng)成熟到一定水平。Kronos靶向的轉錄因子、輔酶等蛋白/蛋白、蛋白/DNA相互作用等也是傳統不可成藥靶點(diǎn)，為了系統找到小分子配體翻出了90年代的一個(gè)小分子篩選技術(shù)小分子微陣列（SMM）作為支持平臺。這兩家的技術(shù)無(wú)疑是小分子藥物比較前沿的，但是沒(méi)有一個(gè)PROTAC企業(yè)入選還是比較意外的。

作為唯一一個(gè)入選的靶點(diǎn)發(fā)現為目標企業(yè)Insitro是一個(gè)機器學(xué)習為平臺的企業(yè)，其創(chuàng )始人Daphne Koller在業(yè)界如雷貫耳，據說(shuō)只在星巴克與Arch聊了一個(gè)小時(shí)就獲得1億美元資助。AI這幾年風(fēng)生水起、但也有不少懷疑者。Insitro是in silico與in vitro兩個(gè)詞的縮寫(xiě)，這是新藥發(fā)現食物鏈底端的兩個(gè)技術(shù)、但也是數據吞吐量最大的領(lǐng)域。數據海量、而且魚(yú)目混珠，專(zhuān)家看都經(jīng)常找不到北，AI分析難度可想而知。但現在的現實(shí)是數據指數增長(cháng)而人腦的處理能力有限，AI的參與不可避免、在很多領(lǐng)域可能已經(jīng)以一定形式參與。新藥研發(fā)體系如同一輛結構復雜的老車(chē)，任何新零件無(wú)論設計如何精巧都不可能立刻讓它參加一級方程式大賽。不能以一年發(fā)現10個(gè)高質(zhì)量靶點(diǎn)作為評價(jià)標準，能讓這部老爺車(chē)少出點(diǎn)車(chē)禍也是進(jìn)步。新生事物需要扶持、尤其是整個(gè)行業(yè)隨時(shí)面臨滅頂之災的現在。

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