Tau抗體二期臨床失敗

2020年9月24日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,精神疾病,熱門(mén)話(huà)題,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天羅氏和合作伙伴AC Immune宣布其Tau抗體semorinemab 在一個(gè)叫做TAURIEL的二期臨床失敗。這個(gè)試驗招募457位早期（無(wú)癥或輕癥）阿爾茨海默癥患者，比較使用79周semorinemab和安慰對認知功能的改善。試驗一級終點(diǎn)是CDR-SB分值，次級終點(diǎn)是ADAS-Cog13和ADCS-ADL分值，結果semorinemab錯過(guò)所有這些療效終點(diǎn)、但安全性不錯。這個(gè)藥物在中期A(yíng)D患者的LAURIET二期臨床仍在進(jìn)行中。今天ACIU下滑48%。

【藥源解析】：AD是多因素疾病，癥狀也不僅限于失智、還有精神方面和失眠等癥狀。粉狀蛋白是AD最明顯的病理特征，也是制藥界投入最大的領(lǐng)域，但隨著(zhù)十幾個(gè)從不同切入點(diǎn)介入、在不同階段AD患者晚期試驗的失敗、這個(gè)假說(shuō)的勢力在減弱。Tau是另一個(gè)容易觀(guān)測到的病理特征，有些癡呆癥和Tau變異相關(guān)雖然AD病人并未發(fā)現Tau變異。AD病人的Tau被過(guò)度磷酸化，導致與其它蛋白聚合造成中樞纖維化、這個(gè)變化確實(shí)令人生疑。Tau tangle的生長(cháng)過(guò)程也鬼鬼祟祟不象在干好事，一般從一個(gè)特定區域開(kāi)始然后向其它區域擴散，所以現在也有阻斷Tau擴散的藥物在臨床研究中。Tau與Abeta也有一定關(guān)聯(lián)，Tau是Abeta毒性發(fā)作必要的輔助蛋白。另外這兩個(gè)蛋白都與中樞鐵代謝有關(guān)。

Tau的藥物研發(fā)多數在臨床前，但抑制Tau的聚合與傳統的酶抑制或受體調控有很大不同。因為T(mén)au并無(wú)與AD相關(guān)的特定功能，它扎堆就惹人煩。誘導降解是個(gè)靠譜的策略，但PROTAC進(jìn)入中樞很困難。當然也有其它誘導降解技術(shù)，只是更缺少技術(shù)支持和選擇性。四年前TauRx的甲基藍衍生物TRx0237在三期失敗、但這個(gè)藥物是否真的抑制Tau還存疑。今天這個(gè)試驗現在缺少一個(gè)關(guān)鍵的生物標記數據，即中樞的Tau水平是否被semorinemab下調。如果Tau水平?jīng)]有下降那么即使假說(shuō)正確也不可能有療效，失敗是因為這個(gè)藥物有瑕疵。但如果Tau水平確實(shí)下降了，那影響就更為深遠。或者Tau與AD癥狀并無(wú)因果關(guān)系，或者這是一個(gè)錯誤的介入時(shí)間點(diǎn)。但現在的共識是介入越早成功率越高，這個(gè)試驗已經(jīng)是招募最早期患者所以人群錯誤可能性不大。

如果Tau不是AD確證靶點(diǎn)，那么下一步就更加艱難。Tau和Abeta只是案發(fā)現場(chǎng)忙活最熱鬧的、但到底與本案有多大關(guān)聯(lián)不好說(shuō)，主謀可能是個(gè)不顯眼的看客、也可能早已經(jīng)離開(kāi)作案現場(chǎng)。現在中樞炎癥也是一個(gè)正在受到關(guān)注的假說(shuō)，很多老人雖然Tau和Abeta水平不正常但無(wú)AD癥狀，Tau和Abeta雖然是易燃易爆危險品但沒(méi)有中樞炎癥引發(fā)病不會(huì )造成太大傷害。當然還有一些其它假說(shuō)如前幾天講到的神經(jīng)元再生假說(shuō)，但要找到合適藥物、合適人群驗證這些假說(shuō)都很困難，要成功則難上加難。這是一場(chǎng)與疾病的戰爭，如同諾曼底登陸、遇到炮火狙擊是正常的，不能期望人家簞食壺漿以迎王師。但這也是必須打的戰役，看看本文插圖令人心碎。

ACIU是個(gè)小號的百健，整個(gè)產(chǎn)品線(xiàn)壓在高度復雜、深不可測的老年退行性疾病上。ACIU與羅氏在2006年開(kāi)始了在A(yíng)D的深度合作，他們除了這個(gè)Tau抗體還有Tau疫苗ACI-35.030 和小分子Tau抑制劑ACI-3024，另有一個(gè)Tau標記在臨床試驗中。當然他們也是粉狀蛋白抗體crenezumab的發(fā)明者，但去年因為兩個(gè)三期臨床CREAD 1、CREAD 2中期分析無(wú)效被羅氏終止晚期開(kāi)發(fā)。今天ACIU CEO說(shuō)這個(gè)結果很意外，因為T(mén)au與AD癥狀的高度關(guān)聯(lián)。但是AD藥物開(kāi)發(fā)極少有成功案例，今天看到一位大佬說(shuō)我們經(jīng)常不知道為何臨床試驗失敗，也經(jīng)常不知為何成功。這是個(gè)靠天吃飯的行當，沒(méi)什么意外可言。

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