FDA推遲奧貝膽酸專(zhuān)家組會(huì )議

2020年5月23日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,熱門(mén)話(huà)題,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Intercept宣布其FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸用于NASH新藥上市申請的專(zhuān)家組會(huì )議被FDA延遲，因為FDA需要更多數據。ICPT說(shuō)將在下周提供這些數據，所以估計不是太嚴重問(wèn)題。這個(gè)會(huì )議本來(lái)定于四月召開(kāi)，后因新冠推遲到6月9日。FDA說(shuō)會(huì )很快通知具體推遲到哪一天，但原定6月26日的PDUFA估計也要后移，這顯然會(huì )延遲這個(gè)產(chǎn)品的上市。一碼線(xiàn)被斷球今天ICPT下滑12%、交易量增加3倍。

【藥源解析】：NASH雖然是現在最大未滿(mǎn)足醫療需求之一，但我們對這個(gè)疾病的理解和干預手段探索尚在非常早期。因為巨大市場(chǎng)誘惑最近幾年至少有十來(lái)個(gè)不同機理藥物進(jìn)入臨床，但目前除了奧貝膽酸尚無(wú)一個(gè)在三期臨床成功。這些藥物如同不知敵人火力的敢死隊，雖然失敗后甚至都不知道離成功還有多遠、但顯然是爭奪敵人陣地最重要的一步。奧貝膽酸是唯一在晚期臨床顯示可以改善纖維化的NASH藥物，所以盡管療效一般、并有嚴重皮膚瘙癢副作用，但多數專(zhuān)家估計這個(gè)藥上市是沒(méi)有問(wèn)題的。

盡管NASH也是嚴重未滿(mǎn)足醫療需求，但與真正需求如新冠感染比較還是有很大區別。如果新冠藥物有這個(gè)水平療效估計早就上市了，FDA授權緊急使用的兩個(gè)新冠藥物到目前尚無(wú)正式發(fā)表RCT結果。奧貝膽酸是個(gè)上市藥物，已經(jīng)以商品名Ocaliva上市用于一種叫做原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的罕見(jiàn)病。如果醫生和患者真把NASH當成和新冠一樣的嚴重疾病，他們完全可以標簽外使用Ocaliva。但這個(gè)產(chǎn)品上市四年去年銷(xiāo)售2.5億，估計標簽外使用并不常見(jiàn)。當然NASH完全可能是比新冠更嚴重的疾病，重癥NASH可能比重癥新冠死亡率更高。但因為沒(méi)有媒體的免費、免責標簽外推廣所以沒(méi)人注意。根據美國法律廠(chǎng)家不能做標簽外推廣。

雖然不如新冠受重視，但NASH畢竟也是一個(gè)缺醫少藥的嚴重疾病，FDA還是希望早點(diǎn)上市一個(gè)新藥的。FDA在奧貝膽酸關(guān)鍵三期臨床REGENERATE開(kāi)始后將兩個(gè)一級終點(diǎn)同時(shí)達到的高標準降為達到其中任何一個(gè)即可，令這個(gè)上市申請成為可能。這個(gè)試驗只有高劑量組奧貝膽酸至少改善一級纖維化患者比例顯著(zhù)高于對照組（23%對12%），低劑量組則未能達到統計顯著(zhù)區分。而另一個(gè)終點(diǎn)緩解脂肪肝兩個(gè)劑量都沒(méi)有達到。投資者也曾對這個(gè)產(chǎn)品充滿(mǎn)期待，2014年第一個(gè)NASH二期臨床成功后股票一天上揚3倍、最高達到462美元/股。現在NASH資產(chǎn)估值有限不是投資者不夠熱情，而是這些產(chǎn)品確實(shí)療效有限。

奧貝膽酸可以改善纖維化但不能緩解脂肪肝，但有幾個(gè)藥物在二期臨床顯示改善脂肪肝療效，其中以GLP激動(dòng)劑索瑪魯肽和甲狀腺beta受體激動(dòng)劑resmetirom、VK2809效果最為明顯。和其它復雜疾病如腫瘤和心血管疾病治療一樣，NASH估計也需要組合療法。這些功能互補組合是理所當然的第一選擇，當然這些藥物首先要上市、這些組合也要在臨床試驗中驗證。當然也有急性子如吉利德已經(jīng)開(kāi)始三個(gè)未上市藥物的組合療法臨床試驗，這是危險更高的投入。第一代NASH藥物都有一些缺陷如Ocaliva的黑框警告、索瑪魯肽的注射使用（雖然有一個(gè)口服制劑用于糖尿病），所以將來(lái)會(huì )有很多改進(jìn)工作需要做。

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