老藥新用的老問(wèn)題

2020年5月2日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,熱門(mén)話(huà)題,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：新冠的橫空出世令倉促應戰的學(xué)術(shù)界和制藥業(yè)被迫快速從已經(jīng)上市或進(jìn)入臨床的老藥篩選可能藥物，但目前為止除了瑞德西韋在一個(gè)大型隨機對照三期臨床顯示一定價(jià)值外尚無(wú)其它藥物有令人信服的臨床數據。最近多倫多大學(xué)的Edwards教授撰文稱(chēng)過(guò)去20年雖然有一些老藥新用成功案例，但都是有一定科學(xué)依據的再利用或臨床的意外發(fā)現。盡管很多人在努力但純粹從實(shí)驗室盲篩上市老藥而成功的案例幾乎沒(méi)有，這說(shuō)明這個(gè)模式可能存在結構性硬傷。

【藥源解析】：老藥新用經(jīng)常發(fā)生，如反應停、偉哥、和很多中樞藥物的臨床意外發(fā)現。也有格列衛因為已知Kit活性而擴展到GIST的近期案例。這個(gè)模式的生物學(xué)原因是為了節約DNA內存多數蛋白是由少數蛋白域組裝而來(lái)、所以很多蛋白結構上有一定相似性。另外同一蛋白可能影響不同通路活性、同一通路可能與多種疾病有關(guān)。21世紀初諾華研發(fā)總監Fishman提出基于通路的藥物發(fā)現、原利茲大學(xué)教授Hopkins提出網(wǎng)絡(luò )藥理學(xué)，令理論框架更為清晰。整個(gè)高通量篩選就是建立在老化合物可能會(huì )有新用途這個(gè)基本信念之上，更早的優(yōu)勢骨架也是說(shuō)少數分子骨架稍加改造即可以用于不同疾病治療。

那怎么沒(méi)有一定假說(shuō)支持的老藥新用成功率這么低呢？一個(gè)原因是上市藥物是非常有限的，目前上市的小分子藥物總共也就不到2000個(gè)。這雖然是個(gè)極其寶貴資源但這個(gè)選擇空間和HTS動(dòng)不動(dòng)就上百萬(wàn)、DEL上億化合物庫不可同日而語(yǔ)。二是這些藥物都是經(jīng)過(guò)高度優(yōu)化的，這是一把雙刃刀。雖然安全性、生產(chǎn)、劑型等關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題都已經(jīng)解決，但選擇性也是藥物的核心性質(zhì)。多數藥物都盡可能只對目標蛋白有效、而盡量降低脫靶活性，所以上市藥物比一般活性化合物更難再就業(yè)。三是如果沒(méi)有一定假說(shuō)（盲篩的老藥新用成功率低）只是在篩選模型中看到活性，那么開(kāi)發(fā)方向很難確定。現在的新藥發(fā)現需要多方面證據和知識幫助準確選擇適應癥、適用人群，只有一個(gè)細胞活性很難制定可靠開(kāi)發(fā)策略。作者舉例米諾霉素在A(yíng)LS模型療效很好，結果到了臨床反而惡化疾病。最后物種差異也是一個(gè)隱患，沒(méi)人愿意開(kāi)發(fā)小鼠藥物、如第一個(gè)STING激動(dòng)劑DMXAA。

技術(shù)之外還有專(zhuān)利保護和侵權問(wèn)題。如果藥物還在專(zhuān)利期別人無(wú)權使用，如果已經(jīng)過(guò)了專(zhuān)利期如何保護也是問(wèn)題。新劑型、新劑量的保護能力有限，FDA的小分子藥物數據獨占期一般只有三年，NCE五年、孤兒藥七年、蹭上抗生素最多加到十年。可以看出多數情況下老藥新用比新分子藥物面臨更短市場(chǎng)獨占期，所以即使有一定早期數據也不一定會(huì )得到及時(shí)開(kāi)發(fā)。對于新冠來(lái)說(shuō)老藥新用的商業(yè)考慮可能不主要，吉利德已經(jīng)宣布不從瑞德西韋盈利，但是上面那些技術(shù)因素還是嚴重影響成功可能。制藥業(yè)需要做好老藥無(wú)法新用的準備，全力開(kāi)發(fā)針對新冠的全新分子藥物。贏(yíng)了一次樂(lè )透獎的號碼再在另一個(gè)國家中獎的機會(huì )很小，如作者所說(shuō)“How often has a re-run of Gilligan’s Island won an Oscar?”。

但一個(gè)疾病不能從老藥中找到療法不等于要放棄整個(gè)模式。生物學(xué)太復雜了，我們多數情況下還不知道調控一個(gè)靶點(diǎn)的最佳治療應用、尤其是控制主要通路的野生蛋白。最近一個(gè)突出例子是SGLT2抑制劑，降糖是個(gè)次要功能，緩解心衰、CKD才是真正價(jià)值所在。我們需要反思過(guò)去的失敗，擺脫靠天吃飯的窘境。HTS-H2L-LO模式是以?xún)?yōu)化平臺為中心、化合物需要將就這個(gè)平臺，要優(yōu)化的是化合物性質(zhì)。而老藥新用應該以這個(gè)高質(zhì)量化合物為中心、深挖它的生物學(xué)腳印，要優(yōu)化的是生物學(xué)證據。阿司匹林、二甲雙胍這樣簡(jiǎn)單的藥物都能不斷發(fā)現新用途，我們怎么能讓他汀、DPP4抑制劑這樣高質(zhì)量藥物輕易退休呢？