Vascepa的新專(zhuān)利

2020年4月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,心血管疾病,知識產(chǎn)權,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天美國一個(gè)法官裁定Amarin降低甘油三脂藥物、純魚(yú)油制劑Vascepa的幾個(gè)用途專(zhuān)利因缺少發(fā)明性所以無(wú)效，已經(jīng)遞交仿制藥申請的梯瓦、Dr. Reddy’s、和Hikma可能近期上市這個(gè)重磅產(chǎn)品的仿制藥。Amarin當然還會(huì )上訴、但投資者大怒，今天Amarin股票下滑70%、加上最近新冠的影響市值僅剩15億美元。

【藥源解析】：Amarin是個(gè)非同尋常的生物技術(shù)公司，2012年上市了其唯一產(chǎn)品Vascepa、用于嚴重高甘油三酯患者（>500mg/dL）的TG控制。次年想把標簽擴展到250-500mg/mL被專(zhuān)家組否決后Amarin控告FDA阻止他們向這個(gè)人群銷(xiāo)售違法憲法第一修正案，后來(lái)與FDA達成庭外和解。市值只有3億左右的Amarin舉債豪賭做了一個(gè)叫做Reduce-it的試驗，結果出人意料都證明Vascepa可以降低25%心血管事件、降低20%死亡風(fēng)險，盡管除了一個(gè)日本的三期臨床尚無(wú)其它魚(yú)油制劑顯示可以降低CV風(fēng)險、包括今年初阿斯列康失敗的Epanova。因為這是唯一有CV數據的TG藥物，所以Amarin一直有被收購謠言、市值一度上揚到90億美元。

雖然這些仿制藥申請都是在Reduce-it試驗結果之前遞交的，所以并未涉及用Vascepa預防CV這個(gè)用途、但如果上市標簽外使用很難控制。Vascepa為什么獨樹(shù)一幟眾說(shuō)紛紜，可能是其高劑量、臨床試驗對照組用的礦物油也可能夸大了其療效，但最可靠的假說(shuō)是其純度。與其它魚(yú)油制劑不同，Vascepa是純EPA制劑、而其它幾個(gè)產(chǎn)品都含有另一個(gè)異構體DHA。DHA有增加LDL的副作用，而LDL與CV的關(guān)聯(lián)是流行病學(xué)發(fā)現最可靠的關(guān)聯(lián)之一。昨天這幾個(gè)專(zhuān)利似乎就是有關(guān)剔除DHA的，法官認為從魚(yú)油混合物中剔除有副作用的組分對于一個(gè)一般水平從業(yè)人員來(lái)說(shuō)是個(gè)不需要發(fā)明步驟的做法、所以未能滿(mǎn)足專(zhuān)利的三個(gè)基本要求（實(shí)用、新穎、不明顯）。

專(zhuān)利的這三個(gè)基本要求中前兩個(gè)比較明確，用途容易證明。新穎性也很容易體現，你化合物與已知化合物只要有一個(gè)原子區別就是新的。但這個(gè)不明顯性卻是有一定主觀(guān)性和模糊性，令人大傷腦筋。法律規定是一般水平從業(yè)人員能想到的就叫明顯，但誰(shuí)是一般水平從業(yè)人員顯然無(wú)法準確定義。前幾年梯瓦曾挑戰施貴寶的乙肝藥物Baraclude在五元環(huán)加上一個(gè)環(huán)外雙鍵的設計未能通過(guò)非明顯性要求，結果成功提前上市仿制藥。實(shí)際上環(huán)外雙鍵在藥物中非常少見(jiàn)，我認為一般水平從業(yè)人員不會(huì )首先想到這個(gè)設計。但梯瓦說(shuō)此前確實(shí)有一些構效關(guān)系指向這個(gè)設計，如果一般水平從業(yè)人員看到這些SAR就可能想到這個(gè)設計。現在是信息爆炸時(shí)代，很多知識和發(fā)明被埋在海量信息中。如果有人花足夠精力找很多專(zhuān)利都可能被推翻，所以很多新藥只是假裝有專(zhuān)利保護。

專(zhuān)利是新藥的生命線(xiàn)，但據研究70%以上專(zhuān)利如果有人投入足夠資源都能找到一些漏洞。仿制藥廠(chǎng)家光腳不怕穿鞋、最有動(dòng)力挖掘被忽略信息推翻原研專(zhuān)利。象Baraclude這樣的物質(zhì)專(zhuān)利還是最容易保護的，用途、劑型、劑量專(zhuān)利更難保護，這也是Amarin一直未被收購的原因之一。一般情況下雙方都底氣不足的時(shí)候會(huì )達成和解以避免專(zhuān)利官司兩敗俱傷，如修美樂(lè )已有6、7個(gè)生物仿制藥被批準但無(wú)一上市銷(xiāo)售。百健也基本用零錢(qián)把Vascepa類(lèi)似老化合物富馬酸二甲酯的潛在競爭對手一一擺平。Amarin已經(jīng)與梯瓦達成和解，但可能是因為挑戰過(guò)FDA的標簽外推廣這一金科玉律所以決定與其它仿制藥廠(chǎng)家決一勝負。如果昨天這個(gè)裁決不能反轉這個(gè)策略顯然因小失大，Amarin的冒險性格這次可能要受到一點(diǎn)懲罰。

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