羅非昔布有望重返市場(chǎng)

2019年10月11日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,熱門(mén)話(huà)題,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：據《State News》報道美國一個(gè)叫做Tremeau Pharmaceuticals 的生物技術(shù)公司正在開(kāi)發(fā)默沙東原COX2抑制劑萬(wàn)絡(luò )（通用名羅非昔布）的一個(gè)仿制藥產(chǎn)品TRM - 201，準備用于血友病患者因關(guān)節淤血而導致的血友病性關(guān)節病。萬(wàn)絡(luò )曾經(jīng)是個(gè)非常受歡迎的關(guān)節炎止痛藥物，也被醫生標簽外使用用于血友病性關(guān)節病，所以療效基本可以保證。Tremeau也在開(kāi)發(fā)默沙東另一個(gè)COX2抑制劑Arcoxia的仿制藥。

【藥源解析】：萬(wàn)絡(luò )事件是制藥史上一個(gè)比較重要的事情。非甾體抗炎藥（NSAIDS）是一類(lèi)經(jīng)典的止痛藥，但基本上是兩眼一抹黑通過(guò)動(dòng)物痛覺(jué)模型發(fā)現，后來(lái)才知道其機理是抑制COX。但這類(lèi)藥物對COX無(wú)亞型選擇性，同時(shí)抑制COX1和COX2。抑制COX2是可以止痛，但抑制COX1會(huì )帶來(lái)出血風(fēng)險、限制這類(lèi)藥物的使用。90年代隨著(zhù)新藥發(fā)現技術(shù)的發(fā)展，制藥界有了尋找選擇性COX2抑制劑的條件。法瑪西亞的西樂(lè )葆是第一個(gè)上市的COX2抑制劑，迅速成為一個(gè)重磅藥物、并成為輝瑞2002年收購法瑪西亞的主要誘因。COX2還有一個(gè)重要插曲是羅徹斯特大學(xué)專(zhuān)利案，羅徹斯特大學(xué)申請了通過(guò)抑制COX2止痛的專(zhuān)利、但并沒(méi)有找到任何化合物可以證明這個(gè)假說(shuō)。后來(lái)想依靠這個(gè)專(zhuān)利從COX2銷(xiāo)售提成結果被判無(wú)效，這在當時(shí)是個(gè)設立先例的重要專(zhuān)利案。

萬(wàn)絡(luò )第二個(gè)上市，在8000多人參與的VIGOR試驗中萬(wàn)絡(luò )比萘普生出血率低2/3、但心梗發(fā)病率增加3倍，當時(shí)默沙東樂(lè )觀(guān)地認為這個(gè)差別是因為萘普生有心臟保護作用。這個(gè)盲目樂(lè )觀(guān)的錯誤后來(lái)也在NGF抗體的關(guān)節損傷副作用解讀又重演了一次。雖然FDA增加了心梗風(fēng)險的警告但對萬(wàn)絡(luò )銷(xiāo)售并未造成太大影響，萬(wàn)絡(luò )是當時(shí)推廣力度最大藥物、著(zhù)名花樣滑冰選手Hamill伴隨“a beautiful morning”配樂(lè )的廣告現在還歷歷在目。后來(lái)默沙東為擴大適應癥到結腸癌預防做了APPROVE試驗，結果又發(fā)現心梗增加、試驗被提前終止。默沙東立即宣布撤市萬(wàn)絡(luò )，但因為這個(gè)產(chǎn)品用量較大、據估計有6萬(wàn)人可能因為用這個(gè)藥物死亡，默沙東面臨無(wú)數官司。現在的CEO Frazier是當時(shí)默沙東的首席律師，正是因為他的出色表現令默沙東僅以50億美元了結了所有官司，為他后來(lái)掌管默沙東奠定了基礎。當時(shí)輝瑞剛剛花了天價(jià)買(mǎi)了西樂(lè )葆就遇到家門(mén)不幸，壓力可想而知。雖然西樂(lè )葆沒(méi)有撤市但因整個(gè)COX2家族受到質(zhì)疑銷(xiāo)售受到嚴重影響。

當年也有人質(zhì)疑默沙東倉促撤市萬(wàn)絡(luò )是否合理。新藥永遠要平衡收益與風(fēng)險，患者需要用藥說(shuō)明已經(jīng)處于需要幫助的境地。心梗風(fēng)險雖然存在但絕對值非常低，不用藥的代價(jià)是時(shí)刻存在的疼痛。廠(chǎng)家遇到這種復雜情況一方面要考慮官司失敗的賠款，另一方面搞清楚到底是不是產(chǎn)品問(wèn)題通常需要昂貴耗時(shí)的試驗。即使最后說(shuō)明你產(chǎn)品沒(méi)有嚴重問(wèn)題，你已經(jīng)錯過(guò)了有限的專(zhuān)利保護期。葛蘭素的Avandia就是這樣一個(gè)例子，因為心血管風(fēng)險差點(diǎn)撤市、后來(lái)又說(shuō)沒(méi)啥風(fēng)險，但年銷(xiāo)售26億美元早已成為追憶。COX2的立項假說(shuō)非常合理，出事后有個(gè)理論認為COX1、COX2的功能平衡很重要，所以傳統NSAIDS雖然也抑制COX2但沒(méi)有心血管風(fēng)險。但后來(lái)證明現實(shí)更復雜，事實(shí)上所有NSAIDS可能都增加一定風(fēng)險，無(wú)論COX功能是否平衡。2016年的大型PRECISION試驗表明西樂(lè )葆與布洛芬的心血管風(fēng)險并無(wú)差別。

萬(wàn)絡(luò )當年的人群是年紀較大的關(guān)節炎患者，另外因為高強度推廣醫生使用可能也不是最謹慎，真正受到傷害的可能是那些有多種并發(fā)癥的高危人群。血友病性關(guān)節病患者年紀更輕，心血管風(fēng)險相對次要。另外血友病患者止血功能有障礙，使用有出血風(fēng)險的傳統NSAIDS顯然風(fēng)險更大。大眾常見(jiàn)病因毒副作用撤市重返市場(chǎng)用于專(zhuān)科病的例子有幾個(gè)，其中最有名的是造成上萬(wàn)海豹嬰兒的反應停從妊娠止吐到多發(fā)性骨髓瘤的轉變。另外造成多人心臟瓣膜損傷的減肥藥氟苯丙胺也很可能重新上市用于Dravet綜合征。找到一個(gè)藥物的合理適應癥是個(gè)復雜漫長(cháng)的過(guò)程，遺憾的是有限的專(zhuān)利保護令原研廠(chǎng)家經(jīng)常無(wú)力及時(shí)、準確發(fā)現這些適應癥。

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