大小分子藥物開(kāi)發(fā)同樣耗時(shí)，為何獨占期待遇不同？

2019年6月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識,政策法規,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

GoodIntentionsBadResultsW1 【新聞事件】：今天《自然生物技術(shù)》發(fā)表一篇文章統計生物大分子與傳統小分子藥物在臨床前開(kāi)發(fā)階段的時(shí)間差異。作者比較2007-2016年FDA批準的生物大分子（占23%）和小分子（占77%）從申請全球專(zhuān)利到進(jìn)入臨床所需時(shí)間，根據USPTO的數據這兩類(lèi)藥物無(wú)區分、分別為3.3和3.7年。根據《Merck Index》的數據生物大分子比小分子臨床前開(kāi)發(fā)時(shí)間甚至更短（2.2對4.0年）。兩個(gè)數據庫顯示從申請全球專(zhuān)利到上市時(shí)間兩類(lèi)藥物無(wú)差別，都是12年左右。作者說(shuō)大分子藥物并不比小分子更耗時(shí)、而且臨床成功率還更高，所以不宜過(guò)度保護。

【藥源解析】：大小分子臨床前評價(jià)程序幾乎同樣，所以發(fā)表專(zhuān)利后（通常意味著(zhù)已經(jīng)有了一個(gè)高質(zhì)量候選藥物）到IND二者時(shí)間接近不能算是意外。這個(gè)研究的核心目的是質(zhì)疑大分子是否需要在政策上給與特殊保護而影響生物類(lèi)似藥的上市，但根據最低獨占期差別決定藥監政策意義有限。大分子藥物在美國至少有12年的獨占期，而小分子的最低獨占期為5年（即使藥物沒(méi)有專(zhuān)利）。雖然FDA只能在5年獨占期后才能開(kāi)始評審仿制藥令小分子最低獨占期實(shí)際上可達到7年左右，但與生物大分子的12年比還是差了近一半。實(shí)際情況是每個(gè)藥物所需開(kāi)發(fā)時(shí)間不同、新藥臨床試驗和FDA審批消耗的時(shí)間也會(huì )按一定比例補償到獨占期。另外藥物除了物質(zhì)專(zhuān)利還有其它專(zhuān)利保護、尤其生物大分子，所以多數藥物上市后受獨占保護的時(shí)間都比12年或7年更長(cháng)。

生物類(lèi)似藥進(jìn)入歐洲市場(chǎng)較早，但在美國進(jìn)展比較緩慢。FDA目前只批準了20個(gè)、真正上市進(jìn)入市場(chǎng)的只有6個(gè)。目前阻止生物類(lèi)似藥在美國參與競爭的因素與最低獨占期幾乎沒(méi)有關(guān)系、甚至與專(zhuān)利期長(cháng)短都關(guān)系不大，幾個(gè)因素限制了生物類(lèi)似藥。生物藥專(zhuān)利網(wǎng)復雜、除了物質(zhì)專(zhuān)利外還有大量生產(chǎn)、純化等專(zhuān)利保護，這是一個(gè)主要風(fēng)險。連默沙東都曾誤闖白虎堂侵權，不得不在項目進(jìn)行一半時(shí)終止該項目。遇到安進(jìn)這樣律師團更是麻煩，別說(shuō)用他的序列、賽諾菲自己的PCSK9抗體都差點(diǎn)被安進(jìn)律師趕出市場(chǎng)。生物類(lèi)似藥臨床開(kāi)發(fā)的復雜性和高成本是另一個(gè)重要障礙，這導致生物類(lèi)似藥與原研價(jià)格差遠小于小分子。歐洲市場(chǎng)的經(jīng)驗表明多數生物類(lèi)似藥價(jià)格在原研藥的70%左右，雖然最近出現一些例外。FDA對生物類(lèi)似藥與原研藥物等同性要求一直沒(méi)有確定也影響前者的市場(chǎng)吸收。雖然FDA早在2015年就批準了第一個(gè)生物類(lèi)似藥Zarxio，但關(guān)于可交換性的明確要求今年3月才最后出臺。目前申請可交換的生物類(lèi)似藥也很少，所以只能競爭新增患者市場(chǎng)。

行政獨占期是專(zhuān)利法的一個(gè)補充，并不是藥品獨占市場(chǎng)的決定因素。藥品價(jià)格持續走高是個(gè)社會(huì )問(wèn)題，但藥品在專(zhuān)利/獨占期內受到保護是有顯而易見(jiàn)的原因的。甚至有人提出要想降低新藥價(jià)格應該延長(cháng)專(zhuān)利/獨占期，因為更多患者可以參與分擔新藥開(kāi)發(fā)成本。另外現在新藥技術(shù)的高速發(fā)展也令專(zhuān)利/獨占期的意義越來(lái)越模糊，很多產(chǎn)品在獨占期內已經(jīng)在競爭壓力下銷(xiāo)售下降甚至撤市、包括重磅藥物如Incivek和Sovaldi。生物大分子與小分子不僅大小不同，而且利用不同生物過(guò)程、治療不同疾病。大分子靶向細胞表面和細胞外靶點(diǎn)、只能注射，通常用于較嚴重的專(zhuān)科病。而小分子可以靶向細胞內和膜受體，大多數是口服、更適合常見(jiàn)病尤其是中樞疾病。政策變更顯然會(huì )影響投資者對開(kāi)發(fā)者兩類(lèi)不同藥物回報的計算而間接影響疾病優(yōu)先度，可誰(shuí)有權力決定晚期腫瘤和阿爾茨海默藥物哪個(gè)更需要政府支持？有時(shí)變革是必須的，但需要認真考慮可行性和社會(huì )倫理后果。

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