獵豹重傷初愈， neratinib有望歐盟上市

2018年6月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,知識產(chǎn)權,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天歐盟的CHMP委員會(huì )繼今年一月反對EGFR/HER2抑制劑neratinib上市后，宣布將支持這個(gè)產(chǎn)品上市用于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的維持療法，最后投票將在下個(gè)月的下一次CHMP會(huì )議上進(jìn)行。這個(gè)決定令neratinib在歐洲市場(chǎng)起死回生，上市希望大增，也令今年今年幾乎被腰斬的Puma反彈24%。

【藥源解析】：今年一月CHMP委員會(huì )反對這個(gè)產(chǎn)品的主要根據是nera在三期臨床ExteNET中未能顯示收益大于風(fēng)險，最主要擔心是嚴重腹瀉。臨床試驗中95%以上使用nera患者發(fā)生腹瀉、40%發(fā)生至少一次3級腹瀉、17%患者因此退出試驗。但后來(lái)的數據顯示預防使用loperamide可以把腹瀉發(fā)生率從40%降低到17%。另一個(gè)重要細節是雖然很多患者發(fā)生腹瀉、但嚴重腹瀉通常持續時(shí)間不長(cháng)，平均為2-3天。而且腹瀉多發(fā)生在第一療程，后面發(fā)生率明顯下降。今天CHMP回心轉意，這些有關(guān)腹瀉的細節是主要誘因。

Nera最大的競爭對手是羅氏的HER2/HER3二聚抑制劑Perjeta。Perjeta去年年底也被FDA批準用于HER2陽(yáng)性患者術(shù)后維持療法，CHMP今年推薦Perjeta批準在歐洲的上市申請。雖然Perjeta安全性更好但絕對收益比Nera略低，去年ASCO公布的Aphinity詳細結果顯示赫賽汀/化療組合中加入Perjeta跟蹤三年進(jìn)展風(fēng)險僅下降19%。Perjeta曾在轉移乳腺癌大比分擊敗標準療法，創(chuàng )晚期癌癥延長(cháng)生存期記錄。所以Perjeta有望作為HER2陽(yáng)性乳腺癌全程用藥，雖然作為維持療法相對薄弱。最近nera與羅氏ADC藥物Kadcyla組合在晚期轉移乳腺癌產(chǎn)生較高應答率，為nera增加一定療效可信度。

Nera去年七月已經(jīng)在美國上市，獲得專(zhuān)家組12：4支持。美國標簽十分慷慨，既沒(méi)有ER陽(yáng)性限制，也沒(méi)有黑框警告。Nera的大中華地區權益今年已被北海康城收購，鑒于CDE最近對創(chuàng )新藥物的友好態(tài)度，這個(gè)產(chǎn)品在中國上市應該阻力不大。隨著(zhù)CDE對創(chuàng )新藥物、尤其是抗癌藥物的審批提速和中國患者支付能力的提高，最新藥物進(jìn)入中國的速度也正在提升。本月中國上市了第一個(gè)PD-1抑制劑Opdivo，就在今天基石藥業(yè)以1200萬(wàn)美元首付獲得了Agios的世界首個(gè)腫瘤代謝藥物ivosidenib的大中華地區權益。盡管還有很多患者難以承受首創(chuàng )藥物價(jià)格，但至少為市場(chǎng)提供了一個(gè)新選擇、令部分患者省去出國治病的麻煩。

HER2是少見(jiàn)的優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)，所以制藥業(yè)開(kāi)發(fā)了抗體、胞內可逆/不可逆激酶抑制劑，后來(lái)又開(kāi)發(fā)了ADC和HER2/3二聚抑制劑。但即使這樣的靶點(diǎn)找到可靠適應癥也不是一帆風(fēng)順，首個(gè)HER2/EGFR 雙抑制劑、葛蘭素的Tykerb作為維持療法雖然投入巨大但仍以失敗告終。Nera也是一波三折，雖然歷盡千辛萬(wàn)苦但現在基本塵埃落定、Puma投資者回報還是相當不錯的。

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