聽(tīng)聽(tīng)老人言，如何成為優(yōu)秀藥物化學(xué)家？

2018年5月23日 | Filed under: 熱門(mén)話(huà)題,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

let-me-interrupt-your-expertise-with-my-confidence-jason-adam-katzenstein 【新聞事件】：今天J. Med. Chem.發(fā)表一篇原福泰CSO、著(zhù)名計算化學(xué)家Mark Murcko的一篇文章，他根據他個(gè)人經(jīng)驗總結了成為優(yōu)秀藥物化學(xué)家的28條素質(zhì)。其中包括科學(xué)家通用的素質(zhì)如持之以恒、滿(mǎn)腔熱情、尊重數據等，也包括藥物化學(xué)特有的素質(zhì)如心中永遠裝著(zhù)目標化合物應有特征、不畏懼高難度合成、高度重視生物學(xué)等。他自己說(shuō)這些建議并非新穎創(chuàng )意，更多是過(guò)來(lái)人對新入行年輕人的經(jīng)驗之談。有些人可能覺(jué)得這些建議聽(tīng)起來(lái)像是老人的喋喋不休，但要真正理解他說(shuō)的這些還真需要一些實(shí)踐經(jīng)驗。

【藥源解析】：所有學(xué)科通用的素質(zhì)就不說(shuō)了，你要是覺(jué)得你的自信可以代替數據還是干點(diǎn)別的吧。今天重點(diǎn)說(shuō)說(shuō)作者提到藥化特有的幾個(gè)素質(zhì)。目標化合物需要特征（TPP）一般項目開(kāi)始前需要整個(gè)團隊討論決定，優(yōu)化全面性質(zhì)而不僅是活性現在也基本是常識、會(huì )體現在TPP里。三維想象力對于化學(xué)家不是困難的事情，如果構象分析還沒(méi)整明白那么藥物設計確實(shí)有點(diǎn)難度。新分子骨架確實(shí)非常重要，即使藥物成功進(jìn)入臨床一般大公司也會(huì )找一個(gè)不同骨架的候補藥物。遇到確證靶點(diǎn)不要輕易放棄十分重要，沒(méi)有任何新藥不曾經(jīng)歷過(guò)嚴重挫折。當然確證靶點(diǎn)是個(gè)事后諸葛亮概念，動(dòng)物確證的靶點(diǎn)意義有限。另外堅持不懈也要有度的掌握，做粉狀蛋白的估計已經(jīng)有人后悔了。同樣IP也不是永遠都能擺平，問(wèn)問(wèn)百健和賽諾菲可能會(huì )聽(tīng)到不同看法。新手可能覺(jué)得做化學(xué)的只要設計合成化合物即可，但深入了解靶點(diǎn)生物過(guò)程十分重要，現在不理解以后慢慢體會(huì )。不畏懼高難度化合物是個(gè)正在失去的素質(zhì)，現在合成高手現在越來(lái)越少、這對深挖化學(xué)空間是個(gè)不利因素。

他提到的最后兩點(diǎn)都和經(jīng)驗有關(guān)，經(jīng)驗確實(shí)是藥物化學(xué)的重要成分。知道成功、失敗項目在歷史轉折點(diǎn)曾經(jīng)做出的選擇對你解決將要遇到的難題很有幫助，因為藥化問(wèn)題通常不能僅靠科學(xué)原理解決。這類(lèi)似法律界的司法先例原則。盡管法律有明確規定，但遇到具體問(wèn)題還需要有過(guò)去案例作為標桿。新藥發(fā)現的條文多一半寫(xiě)的含糊不清、做出正確決定所需要的信息幾乎永遠都不完整，遇到問(wèn)題就更依賴(lài)過(guò)去在相似情況下的經(jīng)驗。現在發(fā)現藥物壓力巨大，即使有過(guò)沉痛教訓的老江湖還經(jīng)常覺(jué)得this time is different，涉世不深的年輕人就更難以把握復雜的局勢判斷。

藥物化學(xué)是個(gè)復雜的學(xué)科，并不是說(shuō)藥物化學(xué)晦澀難懂，而是藥物化學(xué)還沒(méi)有形成一門(mén)可以自圓其說(shuō)的學(xué)科。這是一個(gè)科學(xué)、藝術(shù)、手藝的混合體，沒(méi)有人能不經(jīng)過(guò)長(cháng)期實(shí)踐就能成為優(yōu)秀藥物化學(xué)家。據原默沙東研發(fā)總監Bill Greenlee估計一個(gè)優(yōu)秀的博士畢業(yè)生需要15年的磨練才能成為技術(shù)比較全面的藥物化學(xué)家。因為藥物化學(xué)并非嚴格科學(xué)，所以這些成熟化學(xué)家面對同一問(wèn)題會(huì )給出完全不同的解決辦法。原Pharmacia曾做過(guò)實(shí)驗讓多名經(jīng)驗老道藥物化學(xué)家從一堆化合物挑選自己認為看上去最好的化合物，意見(jiàn)分歧如同Yanny和Laurel。

Murcko是福泰的締造者之一，在藥物化學(xué)界名氣不小。他發(fā)明的分子相似程度指數和對分子骨架、修飾方式的分析有較大影響。文章有些觀(guān)點(diǎn)相互重疊，如了解老藥發(fā)明歷史和知識再利用都是經(jīng)驗的一部分，牢記TPP和知道下一步做什么化合物也是一個(gè)意思。他說(shuō)有這些素質(zhì)的人遠遠比其他人更可能發(fā)現新藥、鼓勵這種企業(yè)文化的公司也可能更成功。這個(gè)結論基本是個(gè)人經(jīng)驗，不大可能有真正數據支持，所以有點(diǎn)與他所說(shuō)的尊重數據不太相符。另外運氣這個(gè)最重要因素也沒(méi)有提及，如何把握瞬間即逝的機會(huì )也是一個(gè)重要技能。不過(guò)瑕不掩瑜，他的這些經(jīng)驗之談還是值得年輕人借鑒的。

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