小分子藥物之葵花寶典：PROTAC技術(shù)

2018年2月20日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評,制藥工業(yè),藥物化學(xué),文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天C&EN News發(fā)表了一篇由Lisa Jarvis撰寫(xiě)的PROTAC技術(shù)綜述（點(diǎn)擊查看原文）。該文介紹這個(gè)新技術(shù)過(guò)去20年的成長(cháng)過(guò)程，從沒(méi)人認同到現在的熱捧。這個(gè)技術(shù)可能徹底顛覆小分子藥物的功能和設計理念，把小分子藥物從內源性配體競爭物質(zhì)變成類(lèi)似細胞內組建功能復合物的支架蛋白。因為工作機制和選擇性的特殊性，這個(gè)技術(shù)可能令現在還無(wú)法成藥的80%蛋白組被小分子藥物調控。在小分子藥物亟需創(chuàng )新的現在，PROTAC的出現可謂雪中送炭。

【藥源解析】：最近的細胞、基因、RNA等新療法令新藥江湖格局發(fā)生天翻地覆的變化，但在20年前小分子藥物可是新藥絕對的武林盟主。隨著(zhù)人類(lèi)基因組的破解，大量蛋白成為可能藥物靶點(diǎn)。這時(shí)小分子藥物才發(fā)現自己原來(lái)只是東北地區盟主，約有80-90%蛋白小分子藥物無(wú)能為力。雖然偶爾也有難成藥靶點(diǎn)被征服，但這種成功案例寥若晨星。不可逆抑制劑雖然可以解決活性問(wèn)題，但選擇性更差。而別構抑制劑雖然選擇性更好，但活性通常不盡人意。小分子藥物雖然這些年也練了幾門(mén)新武功如SBDD、FBDD、DEL、組合化學(xué)等，但是這些還是主流技術(shù)的延伸，而小分子新藥需要一門(mén)類(lèi)似葵花寶典一樣的顛覆性武藝。

現在的小分子藥物絕大多數針對酶和受體，這類(lèi)蛋白通常有一個(gè)疏水結合腔適合分子量小于500的有機化合物結合。小分子配體或者阻止天然配體的結合（拮抗劑和酶抑制劑）或啟動(dòng)信號傳遞（激動(dòng)劑）。這個(gè)基本模式雖然有很多成功例子，但有幾個(gè)致命缺陷導致現在產(chǎn)出越來(lái)越低。一是活性。雖然這類(lèi)蛋白有結合腔但藥物要和天然配體競爭，而有的蛋白如KRAS的內源性配體結合力很強，競爭困難。二是選擇性，這可能是小分子藥物的練門(mén)。一是選擇性很難達到（如激酶），二是很難系統鑒定。小分子藥物在三期結束之前隨時(shí)可能發(fā)生脫靶毒性，這是最致命弱點(diǎn)。三是很多時(shí)候這類(lèi)配體需要24小時(shí)值班以保證目標蛋白時(shí)刻功能被控制，這令PK成為一個(gè)重要技術(shù)障礙。這些因素令小分子藥物最近節節敗退，去年10大暢銷(xiāo)藥只有3個(gè)小分子藥物。

PROTAC在很大程度可以解決這些問(wèn)題。這個(gè)技術(shù)雖然依靠與目標蛋白結合，但更主要是依靠鏈接酶把泛素貼到目標蛋白上。泛素是蛋白的死刑判決書(shū)，貼上后會(huì )被蛋白酶體降解。所以理論上目標蛋白配體結合力不需要很強即可降解該蛋白。泛素化是催化反應，不需要大量藥物的存在去飽和結合腔。有些結合腔不一定有生物功能所以也不一定有內源性配體與藥物競爭，進(jìn)一步減少活性壓力。在新蛋白合成之前（平均大概十幾個(gè)小時(shí)）藥物不需要存在，所以PK要求可以較低。因為與目標蛋白結合只是整個(gè)過(guò)程的一步，能不能被泛素化還要看鏈接酶與目標蛋白的空間關(guān)系、反應活性等，所以已有不少報道低選擇性配體可以產(chǎn)生高選擇性PROTAC。另外去年有人發(fā)現鏈接酶與目標蛋白也可能有相互作用，進(jìn)一步提高選擇性。

最近Grainger在福布斯發(fā)表長(cháng)文質(zhì)疑現在基因為核心的新藥研發(fā)理念，指出很多疾病、尤其是退行性疾病并非基因發(fā)生變化，而是一些壽命較長(cháng)蛋白因為衰老發(fā)生變化，但因為無(wú)法及時(shí)清除導致疾病發(fā)生。這類(lèi)疾病顯然無(wú)法用RNA、DNA藥物治療，而PROTAC則可能派上用場(chǎng)。當然和葵花寶典類(lèi)似PROTAC也是要付出一定代價(jià)的，主要是因為這類(lèi)藥物是雙靶點(diǎn)藥物所以分子量、分子剛性、水溶性都不理想，所以口服吸收和過(guò)膜性較差。但是如果能一統江湖這個(gè)犧牲是值得的，因為PK的優(yōu)化平臺相對成熟。另外現在對泛素化的整個(gè)過(guò)程還理解不足，很多PROTAC無(wú)法將目標蛋白貼上泛素也不知哪一步出了問(wèn)題，這個(gè)問(wèn)題科學(xué)家正在努力解決，優(yōu)化、評價(jià)系統正在完善。諾華的研發(fā)總監說(shuō)現在他們已經(jīng)成功降解了30多個(gè)蛋白，他認為將來(lái)幾乎所有蛋白都可能被PROTAC降解，而今年Arvinas今年即將把一個(gè)雄激素受體和一個(gè)雌激素受體PROTAC推進(jìn)臨床。一類(lèi)武功超群、舉止怪異的全新小分子藥物即將現身江湖。

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