【凱泰原創(chuàng )分享】抗痛風(fēng)治療行業(yè)研究

2017年9月2日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),熱門(mén)話(huà)題,文獻綜合 | Posted by: 編輯 D

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作者：俞廣為

?目 ?錄

一、痛風(fēng)簡(jiǎn)介?

1、痛風(fēng)概念?

2、痛風(fēng)病因?

3、痛風(fēng)病程?

二、痛風(fēng)相關(guān)市場(chǎng)分析?

1、痛風(fēng)市場(chǎng)估計?

2、痛風(fēng)的診斷方式?

3、痛風(fēng)現有治療方式?

（1）現有治療方式介紹?

（2）現有產(chǎn)品市場(chǎng)情況?

4、在研藥物分析?

（1）痛風(fēng)在研產(chǎn)品對照?

（2）糖尿病與痛風(fēng)藥物研發(fā)情況對比?

三、行業(yè)總結與投資建議?

1、痛風(fēng)治療行業(yè)總結?

2、投資建議?

痛風(fēng)簡(jiǎn)介

1、?痛風(fēng)概念

痛風(fēng)是由單鈉尿酸鹽（MSU）沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節病[1]，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，主要包括急性發(fā)作性關(guān)節炎、痛風(fēng)石形成、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節炎、尿酸鹽腎病和尿酸性尿路結石，重者可出現關(guān)節殘疾和腎功能不全，典型癥狀為急性特征性關(guān)節炎和慢性痛風(fēng)石疾病。研究表明，痛風(fēng)發(fā)病率在腹型肥胖、高脂血癥、高血壓、2型糖尿病及心血管病患者當中大幅升高，痛風(fēng)發(fā)作與上述疾病發(fā)生密切正相關(guān)。

痛風(fēng)最重要的生化基礎是高尿酸血癥。正常成人每日約產(chǎn)生尿酸750mg，其中80%為內源性，20%為外源性尿酸，這些尿酸進(jìn)入尿酸代謝池（約為1200mg），每日代謝池中的尿酸約60%進(jìn)行代謝，其中1/3約200mg經(jīng)腸道分解代謝，2/3約400mg經(jīng)腎臟排泄，從而可維持體內尿酸水平的穩定，其中任何環(huán)節出現問(wèn)題，導致代謝不暢，均可引起高尿酸血癥。

2、?痛風(fēng)病因

痛風(fēng)病因復雜，可分為原發(fā)性痛風(fēng)和繼發(fā)性痛風(fēng)。原發(fā)性痛風(fēng)多有遺傳性，但臨床有痛風(fēng)家族史者僅占10%～20%。尿酸生成過(guò)多在原發(fā)性高尿酸血癥的病因中占10%。其原因主要是嘌呤代謝酶缺陷，次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT）缺乏和磷酸核糖焦磷酸鹽（PRPP）合成酶活性亢進(jìn)。原發(fā)性腎臟尿酸排泄減少約占原發(fā)性高尿酸血癥的90%，具體發(fā)病機制不清。繼發(fā)性痛風(fēng)指繼發(fā)于其他疾病過(guò)程中的一種臨床表現，也可因某些藥物所致。骨髓增生性疾病如白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、紅細胞計數增多癥、溶血性貧血和癌癥等可導致細胞的增殖加速，使核酸轉換增加，造成尿酸產(chǎn)生增多。惡性腫瘤在腫瘤的放化療后引起細胞大量破壞，核酸轉換也增加，導致尿酸產(chǎn)生增多。腎臟疾病包括慢性腎小球腎炎、腎盂腎炎、多囊腎、鉛中毒和高血壓晚期等引起的腎小球濾過(guò)功能減退，可使尿酸排泄減少，導致血尿酸濃度升高。另外還包括藥物影響腎臟代謝導致高尿酸血癥。

3、?痛風(fēng)病程

痛風(fēng)的自然病程可分為四期，即無(wú)癥狀高尿酸血癥期、急性期、間歇期、慢性期。經(jīng)過(guò)無(wú)癥狀高尿酸血癥期之后，患者進(jìn)入急性期，多數患者發(fā)作前無(wú)明顯征兆，或僅有疲乏、全身不適和關(guān)節刺痛等。典型發(fā)作常于深夜因關(guān)節痛而驚醒，疼痛進(jìn)行性加劇，在12小時(shí)左右達高峰，呈撕裂樣、刀割樣或咬噬樣，難以忍受。受累關(guān)節及周?chē)M織紅、腫、熱、痛和功能受限。多于數天或2周內自行緩解。首次發(fā)作多侵犯單關(guān)節，部分以上發(fā)生在第一跖趾關(guān)節，在以后的病程中，部分患者累及該部位。其次為足背、足跟、踝、膝、腕和肘等關(guān)節，肩、髖、脊柱和顳頜等關(guān)節少受累，可同時(shí)累及多個(gè)關(guān)節，表現為多關(guān)節炎。部分患者可有發(fā)熱、寒戰、頭痛、心悸和惡心等全身癥狀，可伴白細胞計數升高、紅細胞沉降率增快和C反應蛋白增高等。痛風(fēng)發(fā)作持續數天至數周后可自行緩解，一般無(wú)明顯后遺癥狀，或遺留局部皮膚色素沉著(zhù)、脫屑及刺癢等，以后進(jìn)入無(wú)癥狀的間歇期，歷時(shí)數月、數年或十余年后復發(fā)，多數患者1年內復發(fā)，越發(fā)越頻，受累關(guān)節越來(lái)越多，癥狀持續時(shí)間越來(lái)越長(cháng)。受累關(guān)節一般從下肢向上肢、從遠端小關(guān)節向大關(guān)節發(fā)展，出現指、腕和肘等關(guān)節受累，少數患者可影響到肩、髖、骶髂、胸鎖或脊柱關(guān)節，也可累及關(guān)節周?chē)摇⒓‰旌碗烨实炔课唬Y狀趨于不典型。少數患者無(wú)間歇期，初次發(fā)病后呈慢性關(guān)節炎表現。痛風(fēng)發(fā)展到后期（大多需發(fā)展10年）將進(jìn)入慢性痛風(fēng)石病變期。皮下痛風(fēng)石和慢性痛風(fēng)石性關(guān)節炎是長(cháng)期顯著(zhù)的高尿酸血癥，大量單鈉尿酸鹽晶體沉積于皮下、關(guān)節滑膜、軟骨、骨質(zhì)及關(guān)節周?chē)浗M織的結果。皮下痛風(fēng)石發(fā)生的典型部位是耳郭，也常見(jiàn)于反復發(fā)作的關(guān)節周?chē)苞椬臁⒏旌腕x骨滑囊等部位。外觀(guān)為皮下隆起的大小不一的黃白色贅生物，皮膚表面菲薄，破潰后排出白色粉狀或糊狀物，經(jīng)久不愈。皮下痛風(fēng)石常與慢性痛風(fēng)石性關(guān)節炎并存。關(guān)節內大量沉積的痛風(fēng)石可造成關(guān)節骨質(zhì)破壞、關(guān)節周?chē)M織纖維化和繼發(fā)退行性改變等。臨床表現為持續關(guān)節腫痛、壓痛、畸形及功能障礙。慢性期癥狀相對緩和，但也可有急性發(fā)作。長(cháng)期痛風(fēng)也會(huì )導致腎臟病變，包括慢性尿酸鹽腎病、尿酸性尿路結石及急性尿酸性腎病。

痛風(fēng)相關(guān)市場(chǎng)分析

1、?痛風(fēng)市場(chǎng)估計

痛風(fēng)為全球常見(jiàn)疾病，據流行病學(xué)統計，歐洲及北美地區高尿酸血癥患病率在2-18%之間，世界各地痛風(fēng)總患病率介于0.13-15.3%之間，全球年發(fā)病率在0.20%-0.35%之間。其中，美國痛風(fēng)患者患病率約為3.9%?(據此估算，美國大約有830萬(wàn)患者)，在08年，我國痛風(fēng)的整體患病率在1%-5%左右(統計偏差是由于抽樣地點(diǎn)不同樣本差異帶來(lái)的，目前尚無(wú)權威公布我國近期的痛風(fēng)患者人數，根據不同文獻，近年來(lái)各地痛風(fēng)患病率抽查結果如下：內陸地區：1%（四川，河北等）；沿海地區：3%（廣東、山東沿海、香港、臺灣等地）；少數民族地區：最大可達10%（臺灣高山族、藏族等）[2-5]。據此估計，國內痛風(fēng)患者人數至少1700萬(wàn)人)，高尿酸血癥整體患病率為13.2-21.04%。該疾病患病率上在性別上有差異，男女比例為20：1，主要由于雄激素可使細胞器的磷脂膜對尿酸鹽結晶有易感性而引起細胞反應，雌激素使細胞器的磷脂膜抵抗尿酸鈉結晶的沉淀，另外雌激素促腎排尿酸。女性患者多超過(guò)40歲，都在絕經(jīng)后發(fā)生。關(guān)于疾病發(fā)病率方面并無(wú)詳細統計學(xué)記錄，但是通過(guò)近50年痛風(fēng)患病率的上升，我們可以預見(jiàn)到隨著(zhù)飲食水平上升，痛風(fēng)發(fā)病率的提高。有咨詢(xún)公司稱(chēng)，預計至2018年，美國加上法國、德國、意大利、西班牙和英國痛風(fēng)藥銷(xiāo)售額將達到22.8億美元，其年銷(xiāo)售增長(cháng)率可達18.2%。同時(shí)，由于痛風(fēng)治療周期漫長(cháng)，與糖尿病類(lèi)似都需要慢病管理，因此我們可以簡(jiǎn)單地通過(guò)糖尿病患病人數與市場(chǎng)規模的比例估計出痛風(fēng)患病人數和市場(chǎng)規模之間的比例關(guān)系：

2、?痛風(fēng)的診斷方式

痛風(fēng)的診斷重點(diǎn)在于前期高尿酸血癥的判斷與痛風(fēng)患者伴隨并發(fā)癥的判斷，主要用于輔助治療，而并非用于確診，主要診斷方式如下：

figure17-9-2-2、

3、?痛風(fēng)現有治療方式

（1）?現有治療方式介紹

痛風(fēng)現有治療方式簡(jiǎn)介如下表所示：

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其中，對于無(wú)癥狀高尿酸血癥的患者，可考慮不使用處方藥。當患者進(jìn)入急性關(guān)節炎發(fā)作期，應采取臥床休息，抬高患肢，局部冷敷的策略。

在急性期，服藥方面可使用非甾體抗炎藥、各類(lèi)激素及時(shí)抗炎止痛，秋水仙堿為急性期二線(xiàn)用藥，對于診斷不明但又懷疑該診斷的情況下早期試用，直至癥狀緩解或者有胃腸反應，不用阿司匹林。抗尿酸藥物需等急性發(fā)作期過(guò)去后才能使用，已經(jīng)在使用抗尿酸藥物（長(cháng)期治療藥物）的患者在急性發(fā)作期應停用，原因是抗尿酸藥物會(huì )使患者血尿酸劇烈波動(dòng)，使關(guān)節內痛風(fēng)石表面溶解，釋放不溶性針狀晶體，誘使更多白細胞向關(guān)節處聚集，誘發(fā)關(guān)節損傷；除此之外還會(huì )刺激產(chǎn)生前列腺素，可能加重關(guān)節炎癥。

秋水仙堿治療痛風(fēng)的機制為秋水仙素與粒細胞結合，抑制粒細胞浸潤，干擾白細胞在關(guān)節等部位的趨化作用，阻止炎癥反應的發(fā)生。但作為二線(xiàn)用藥的原因是副作用大，包括中毒劑量與治療劑量接近，副作用當中胃腸道反應大（具體表現為腹瀉，占80%），還伴有肝腎損害和骨髓抑制等嚴重副作用，某些患者對其嚴重過(guò)敏，可能危及生命。目前學(xué)界對秋水仙堿的使用還有爭議，較為公認的療法是在急性期使用小劑量方案（發(fā)作最初24小時(shí)服用最大劑量為3*0.5mg/1片），可有效減輕不良反應，維持藥效。

慢性期降尿酸藥物的使用需滿(mǎn)足以下3個(gè)條件：1）經(jīng)飲食控制后血尿酸仍大于9mg/dl；2）每年急性發(fā)作3次以上；3）有痛風(fēng)石和腎功損害。

對于任何階段的痛風(fēng)患者，堿化尿液的治療方式都是切實(shí)可行的，通過(guò)飲食或者服用碳酸氫鈉的方式將尿液PH控制在6.2-6.8之間，都會(huì )增加尿液對尿酸的溶解度，隨之排出體外。對于一些病癥嚴重的患者，治療時(shí)還可以采取搭配利尿劑聯(lián)用的方案進(jìn)行治療。

下表為現有專(zhuān)用于治療痛風(fēng)的藥物（除去非甾體抗炎藥及激素等廣譜抗炎藥物）：

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在尿酸經(jīng)腎臟排泄途徑中需要多種尿酸鹽轉運體和蛋白的參與，因此增強各種轉運體和蛋白的活性將有助于尿酸鹽的排泄。以尿酸鹽轉運體為靶點(diǎn)的藥物可抑制尿酸鹽在腎近曲小管的重吸收，增加尿酸鹽排泄，如丙磺舒、苯磺唑酮( 又名硫氧唑酮) 、苯溴馬隆均為潛在的尿酸鹽陰離子轉運體( hURAT1) 抑制劑。此類(lèi)藥物作用確實(shí)有效（低劑量的苯溴馬隆降低血尿酸的作用強于別嘌醇），但此類(lèi)藥物排泄產(chǎn)生的尿酸鹽晶體容易沉積在尿路當中，會(huì )導致不同程度的腎損傷，所以腎功能不全患者禁用。更糟糕的是，丙磺舒、苯溴馬隆等藥物均為肝藥酶CYP2C9的抑制劑，藥品代謝物可能會(huì )造成嚴重的肝毒性，具體表現在早期人們對苯溴馬隆使用毒性認識不夠，早期患者在長(cháng)期使用苯溴馬隆之后，出現嚴重肝損傷，達到甚至要肝移植的地步。目前，臨床醫生在使用苯溴馬隆等老藥的同時(shí)需要嚴密監測患者肝功能，每月進(jìn)行肝功能檢查。

黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇也存在用藥后發(fā)生肝損傷的可能，根據醫生估算，使用別嘌醇發(fā)生肝功能損傷的患者百分比高達10%-15%，因此醫生要求在用藥同時(shí)，定期（每月）檢查肝功能，一旦指標異常需停止用藥；另外部分患者（由于基因型差異，亞洲患者居多）對別嘌醇致命性過(guò)敏。上述原因嚴重制約了傳統藥物的應用。

09年由帝人藥業(yè)開(kāi)發(fā)的非布司他為沉寂已久的抗痛風(fēng)藥物市場(chǎng)注入了新的活力。在結構上，非布司他與別嘌呤醇不同，對黃嘌呤氧化酶和黃嘌呤脫氫酶均具有較高的親和力，而別嘌呤醇對黃嘌呤脫氫酶的親和力較弱，需要重復大劑量給藥以維持作用。非布司他在結構上與嘌呤或嘧啶不同，是噻唑類(lèi)衍生物，對參與體內嘌呤和吡啶代謝的大部分酶并沒(méi)有影響，而別嘌呤醇及其活性產(chǎn)物別嘌呤二醇結構與嘌呤類(lèi)似，能影響體內正常嘌呤的代謝。下圖為非布司他（右）與別嘌醇（左）的結構對照[7]：

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非布司他口服后1 h吸收率達85%，半衰期為4～18 h，每日僅需口服一次，主要在肝臟代謝，經(jīng)腸道和尿路排泄的量幾乎相同。非布司他可有效降低患者高尿酸水平，并優(yōu)于別嘌呤醇，而且對別嘌呤醇過(guò)敏患者亦安全有效。對有肝/腎臟疾病的患者安全性較高，因而，對于輕度或中度肝/腎衰竭的患者，應用時(shí)不必考慮劑量的調整。該藥（40mg/天）最常見(jiàn)的副作用為肝功能異常（轉氨酶成倍上升，與劑量無(wú)關(guān)，6.6%）、惡心（1.1%）、關(guān)節痛（1.1%）和皮疹（0.5%），在實(shí)驗中，前三項副作用發(fā)生率均高于別嘌醇使用患者。

lesinurad（RDEA-594）是一種新型URAT-1抑制劑[8]，是化合物RDEA-806的代謝產(chǎn)物，由Ardea公司研發(fā)，產(chǎn)品在近年來(lái)受人矚目阿斯利康公司于2012年耗資12.6億美元收購Ardea公司獲得了該藥，并計劃進(jìn)入痛風(fēng)治療市場(chǎng)領(lǐng)域

實(shí)驗數據支持了上述觀(guān)點(diǎn)，lesinurad單用降低尿酸作用并不強，因此臨床實(shí)驗從兩種不同機制的抗痛風(fēng)藥物聯(lián)用著(zhù)手。下表為臨床實(shí)驗數據：

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由上可見(jiàn)，兩個(gè)產(chǎn)品聯(lián)用之后，患者尿酸得到有效控制百分比顯著(zhù)增加，不過(guò)產(chǎn)品對尿酸下降程度的提高有限。

lesinurad+黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌呤醇或非布司他）的不良反應常見(jiàn)呼吸道感染、鼻咽炎、背部疼痛、關(guān)節痛，嚴重不良反應少見(jiàn)。但高劑量lesinurad＋黃嘌呤氧化酶抑制劑的腎相關(guān)不良事件（包括嚴重事件）的發(fā)生率和腎結石發(fā)生率要高于安慰劑＋黃嘌呤氧化酶抑制劑，不過(guò)，低劑量組（200mg）卻未見(jiàn)升高，可治療效果不足。因此FDA在批準該藥上市時(shí)，說(shuō)明書(shū)當中附有黑框警告，告知患者警惕藥物潛在的腎毒性。產(chǎn)品的復合片劑于2017年8月上市。

最終，阿斯利康決定將在2016年上半年將該產(chǎn)品及與嘌呤醇的復方產(chǎn)品美國市場(chǎng)的銷(xiāo)售權出售給Ironwood公司[9]。Ironwood為此將向阿斯利康支付銷(xiāo)售額相關(guān)的里程金以及其他里程碑付款最多2.65億美元。阿斯利康還能從Ironwood獲得基于Zurampic銷(xiāo)售額的個(gè)位數分層銷(xiāo)售分成。阿斯利康負責Zurampic的生產(chǎn)和供貨，為Ironwood提供特定支持和服務(wù)，同時(shí)負責履行Zurampic的上市后承諾（評價(jià)lesinurad腎與心臟安全性的上市后研究）。產(chǎn)品歐洲的權益轉讓給Grunenthal（德國）[10]，Grunenthal的付款為首付款以及其他里程碑付款最多2.3億美元+兩位數%的銷(xiāo)售分成。

阿斯利康的痛風(fēng)藥物開(kāi)發(fā)由旗下的ArdeaBiosciences公司負責，此項交易不涉及阿斯利康和Ardea的任何員工和工廠(chǎng)資產(chǎn)。阿斯利康仍保留Ardea其他資產(chǎn)的權利，包括處于IIb期的尿酸再攝取抑制劑RDEA3170，但Ironwood擁有未來(lái)獲得RDEA3170在美國痛風(fēng)市場(chǎng)商業(yè)許可的特定權利。

而在蛋白類(lèi)藥物當中，10年FDA批準Crealta的聚乙二醇尿酸氧化酶上市，目前被主流醫學(xué)界認定可用于嚴重痛風(fēng)石或者有嚴重痛風(fēng)負荷，對口服降尿酸藥物反應差，或不能耐受的患者。它的突出優(yōu)點(diǎn)是迅速耗竭尿酸池，使痛風(fēng)石消失快。但其輸液反應嚴重，8%~11%患者可能發(fā)生中重度輸液反應(面部潮紅,蕁麻疹和低血壓)，其次用藥后急性痛風(fēng)發(fā)作較多，最初幾個(gè)月可能頻繁發(fā)作(近80%)，其他副作用還包括發(fā)熱,貧血,過(guò)敏,胃腸不適,非心源性胸痛或肌肉痙攣等，因此目前僅用于傳統降尿酸治療無(wú)效的成年難治痛風(fēng)者，該藥在滴注的時(shí)候還需要專(zhuān)人看護，防止意外發(fā)生。產(chǎn)品的副作用限制了其應用場(chǎng)景，Pegloticase上市后銷(xiāo)售額一直處于較低水平，公司也不得不申請破產(chǎn)保護。

（2）?現有產(chǎn)品市場(chǎng)情況

[11]在我國，抗痛風(fēng)藥市場(chǎng)迎來(lái)快速增長(cháng)期，自2011年后，重點(diǎn)城市醫院抗痛風(fēng)藥銷(xiāo)售額增長(cháng)率幾乎每年都保持在30%以上。2016年前3季度，重點(diǎn)城市醫院抗痛風(fēng)藥銷(xiāo)售額已達到1.20億元，預計全年較2015年的1.09億元將實(shí)現超過(guò)40%的增長(cháng)。下圖為近年來(lái)，重點(diǎn)城市歷年抗痛風(fēng)藥品銷(xiāo)售情況：

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非布司他在2013年于國內上市，其降尿酸作用于別嘌醇相當或略?xún)?yōu)，但該藥導致的藥疹明顯低于別嘌醇，該藥在國內上市后，受到市場(chǎng)的廣泛認可，該產(chǎn)品從13年來(lái)銷(xiāo)售情況如下圖所示，目前國內生產(chǎn)銷(xiāo)售非布司他的藥企共有三家，分別是江蘇萬(wàn)邦生化醫藥股份有限公司（61.01%），江蘇恒瑞醫藥股份有限公司（31.64%）和杭州朱養心藥業(yè)有限公司（7.35%）。

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別嘌醇在臨床上降尿酸效果顯著(zhù)，常年占據重點(diǎn)城市醫院抗痛風(fēng)藥20-30%的市場(chǎng)，不過(guò)藥物副作用大，自從副作用更小的非布司他上市以來(lái)，別嘌醇銷(xiāo)量持續下降。目前別嘌醇市場(chǎng)份額前三甲分別為江蘇萬(wàn)邦生化醫藥股份有限公司（24.41%）、Heumann (赫曼，20.69%)和黑龍江澳利達奈德制藥有限公司（17.57%）。

苯溴馬隆自2000年進(jìn)入我國之后便占據抗痛風(fēng)類(lèi)藥物重點(diǎn)城市醫院用藥第一名的位置（約占70%）。2003年因為嚴重的肝毒性退出其原研地法國，2014年CFDA也發(fā)文提醒其肝損害的問(wèn)題，因此產(chǎn)品在重點(diǎn)醫院發(fā)生嚴重下滑。目前共有5家企業(yè)生產(chǎn)銷(xiāo)售苯溴馬隆，分別是Heumann(赫曼，56.88%)、昆山龍燈瑞迪制藥有限公司（27.08%）、宜昌長(cháng)江藥業(yè)有限公司（7.64%）和成都華神集團股份有限公司制藥廠(chǎng)（0.73%）。

秋水仙堿雖然毒性大，但是由于其確切的療效，近10年來(lái)產(chǎn)品重點(diǎn)醫院的銷(xiāo)量一直保持在100萬(wàn)元左右，2016年前3季度市場(chǎng)份額前三甲分別為昆明制藥集團股份有限公司（34.25%）、云南植物藥業(yè)有限公司（28.63%）和景德只要股份有限公司（12.81%）。

4、?在研藥物分析

（1）?痛風(fēng)在研產(chǎn)品對照

國內外抗痛風(fēng)1類(lèi)新藥在研產(chǎn)品列表如下圖所示：

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由上可得，由于非布司他和Lesinurad對市場(chǎng)的帶動(dòng)作用，有部分藥企又開(kāi)始重啟新型痛風(fēng)藥物的研發(fā)。

RDEA-3170（RDEA-684）是一種新URAT-1抑制劑，具有選擇性的尿酸重吸收抑制作用，由阿斯利康子公司Ardea公司研發(fā)。目前，其已進(jìn)入II期臨床研究。臨床前研究顯示，RDEA-3170對URAT-1的作用比lesinurad高170多倍。來(lái)自I期臨床研究前期的結果顯示，RDEA-3710 40 mg能使健康志愿者血尿酸平均下降超過(guò)60%，并可持續36 h。

URC-102（UR-1102）是一種URAT1抑制劑，為口服片劑，由JW Pharmaceutical Corp和日本中外制藥株式會(huì )社合資的C&C研究實(shí)驗室研發(fā)。體內體外研究顯示，URC-102的降尿酸作用強于苯溴馬隆，最大效應（Emax）分別為46%、23%，藥物半數有效量（ED50）分別為3.2、4.5 mg/kg。與苯溴馬隆相比，URC-102的爆發(fā)性肝炎風(fēng)險更低。

KUX-1151（KUX-0511）是一種具有黃嘌呤氧化酶抑制劑和URAT1抑制劑雙重作用機制的化合物，它既能抑制黃嘌呤氧化酶，調節尿酸的產(chǎn)生，還能抑制URAT-1，促進(jìn)尿酸的排泄。KUX-1151由日本桔生制藥公司研發(fā)。2013年，輝瑞公司通過(guò)交易從桔生制藥公司獲得了該藥除日本外的全球獨占權。目前，KUX-1151在日本已被桔生制藥公司推進(jìn)至II期臨床階段，而輝瑞公司也進(jìn)展到了I期臨床（英國）。

BioCryst公司研發(fā)的ulodesine（BCX-4208，R-3421），是一種口服嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑，能抑制次黃嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤的產(chǎn)生，進(jìn)而減少尿酸產(chǎn)生。研究表明，與單用別嘌呤醇相比，ulodesine聯(lián)合別嘌呤醇可使痛風(fēng)患者尿酸達標比例更高。

[12]由CymaBay Therapeutics Inc公司研發(fā)的arhalofenate（MBX-102），是一種小分子化合物，具有抗炎活性和促進(jìn)尿酸排泄作用。arhalofenate聯(lián)合黃嘌呤氧化酶抑制劑，亦可增強痛風(fēng)治療效果。17年1月3日，日本和興集團的下屬公司Kowa Pharmaceuticals America公布稱(chēng)其與美國舊金山的臨床藥物開(kāi)發(fā)公司CymaBay Therapeutics達成了一份藥物許可協(xié)議，前者將擁有正處于臨床后期開(kāi)發(fā)階段的痛風(fēng)治療藥物arhalofenate在美國的獨家所有權。Kowa Pharmaceuticals 將負責后續臨床3期試驗的開(kāi)發(fā)、藥物的注冊申請以及美國地區聯(lián)用非布索坦的市場(chǎng)化運作。相應的，CymaBay Therapeutics將會(huì )獲得在協(xié)議中已預先設定的里程碑款項和銷(xiāo)售分成。

除此之外，在抗炎領(lǐng)域，隨著(zhù)越來(lái)越多的實(shí)驗包括主流醫學(xué)指南暗示白介素1beta通路與痛風(fēng)急性期炎癥的關(guān)系，即急性期炎癥發(fā)作將會(huì )介導白介素1beta通路激活炎癥反應，還有實(shí)驗初步發(fā)現白介素1beta抑制劑對痛風(fēng)慢性期緩解同樣有效果，因此現在雖無(wú)該類(lèi)藥物申報痛風(fēng)臨床實(shí)驗，不過(guò)需考慮其擴展適應癥的可能性。現在全球上市的白介素-1beta抑制劑包括:1) （Anakinra）阿那白滯素：人IL-1R 非糖基化重組體，FDA批準用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎；2）（Rilonacept）利納西普：可溶性IL-1受體融合蛋白，每周皮下注射；3）（Canakinumab）卡納單抗：人源化IL-1β單抗，皮下注射單劑量，療效可維持幾個(gè)月。白介素1β前景光明，但仍需大規模實(shí)驗驗證其效果，同時(shí)抗體昂貴的藥價(jià)可能會(huì )限制其在欠發(fā)達地區鋪開(kāi)市場(chǎng)（可參考修美樂(lè )在國內慘淡的銷(xiāo)售情況）。

下表為抗痛風(fēng)領(lǐng)域國內研發(fā)、進(jìn)口及申請情況：

figure17-9-2-10

由上表可知，國內制藥企業(yè)依然以仿制非布司他及類(lèi)似物托匹司他為主，另外由于痛風(fēng)患者選擇較少，即便老藥缺陷較多，但是依然有部分公司生產(chǎn)銷(xiāo)售。

（2）?糖尿病與痛風(fēng)藥物研發(fā)情況對比

痛風(fēng)作為代謝性疾病當中一種較為常見(jiàn)的疾病，在藥物研發(fā)領(lǐng)域該類(lèi)藥物研發(fā)卻顯得并不活躍，下面我們將與代謝性疾病當中的第一大疾病糖尿病作對比進(jìn)行說(shuō)明。下表為兩病全球患病情況比較及藥物研發(fā)狀況比較：

figure17-9-2-11

需要注意的是，痛風(fēng)病治療藥物當中，有4個(gè)藥物屬于廣譜抗炎藥物，并非為痛風(fēng)疾病單獨設計，并且痛風(fēng)產(chǎn)品研發(fā)自60年代到21世紀初有一個(gè)近40年的空窗期，說(shuō)明該市場(chǎng)較為冷門(mén)，因此競爭環(huán)境良好。

行業(yè)總結與投資建議

1、?痛風(fēng)治療行業(yè)總結

我國高尿酸血癥患者目前有1.2億人，痛風(fēng)患者不少于1700萬(wàn)人，痛風(fēng)發(fā)病率急速增長(cháng)，市場(chǎng)潛力巨大，痛風(fēng)有發(fā)展成為下一個(gè)慢病治療模式疾病的趨勢。全球目前主要有7款專(zhuān)用于抗痛風(fēng)治療的藥物獲批上市，已上市藥物在療效或安全性方面均存在瑕疵。痛風(fēng)病人急需安全、有效的藥物改善痛風(fēng)癥狀和降低復發(fā)可能，全球范圍內在研抗痛風(fēng)治療方式不多，已上市藥物、在研藥物較少，部分在研藥物存在成藥性缺陷，布局痛風(fēng)行業(yè)仍存在先發(fā)機會(huì )。

代謝類(lèi)疾病臨床開(kāi)發(fā)成本不足腫瘤藥物的三分之一、更容易的患者招募使得此類(lèi)藥物能以更低的成本、更短的周期獲批上市，技術(shù)轉讓、合作開(kāi)發(fā)的研發(fā)模式拓展了新藥研發(fā)的路徑，為中小型研發(fā)藥企提供了提前變現的機會(huì )，同時(shí)也降低了新藥研發(fā)成本，企業(yè)需要的要素資源：藥物設計及優(yōu)化能力、臨床批件、海內外渠道資源、知識產(chǎn)權。

2、?投資建議

投資方向：應重點(diǎn)布局具有安全性高，療效確切的抗痛風(fēng)新藥項目的標的公司。

參考文獻：

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12. Therapeutics, C., CymaBay Pipeline.

作者簡(jiǎn)介：

俞廣為，凱泰資本投資經(jīng)理，主要關(guān)注生物技術(shù)方向，參與新元素、銀杏樹(shù)等項目的投資。俞廣為先生畢業(yè)于美國南加州大學(xué)，生物醫學(xué)工程碩士。

The world is full of magical things patiently waiting for our wits to grow sharper.