霧里看花：Fovista失敗第三個(gè)AMD三期臨床

2017年8月15日 | Filed under: 熱門(mén)話(huà)題,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天美國生物技術(shù)公司Ophthotech宣布其老年性黃斑變性（AMD）藥物Fovista(pegleranib) 在一個(gè)關(guān)鍵三期臨床失敗。在這個(gè)640人參與、叫做OPH1004的三期臨床中，AMD患者使用Fovista 與aflibercept (Eylea) 或bevacizumab (Avastin) 復方12個(gè)月并未顯示與這兩個(gè)上市單藥的區分，只平均多識別0.38個(gè)字母，而且未達到統計顯著(zhù)。試驗參與患者將終止使用Fovista ，但是Ophthotech宣布將繼續這個(gè)藥物在罕見(jiàn)視網(wǎng)膜疾病的開(kāi)發(fā)。

【藥源解析】：AMD是一個(gè)高發(fā)老年病，據估計有2500萬(wàn)人有不同程度的AMD，美國有200萬(wàn)病人。隨著(zhù)人口老齡化這個(gè)疾病到2050年可能翻倍。干性AMD相對輕微，濕性AMD則惡性程度較高，是造成視力喪失的主要原因。AMD的一個(gè)主要病理特征是血管無(wú)序增生，現在認為VEGF驅動(dòng)的上皮細胞增生和PDGF驅動(dòng)的毛細血管增生是重要生理基礎。濕性AMD藥物治療主要依靠VEGF抗體如Lucentis、Avastin、Eylea，但是有三分之二患者對VEGF抗體應答不好，所以加入PDGF抑制劑從另一個(gè)方面抑制血管增生成為一個(gè)吸引人的策略。

Fovista是一個(gè)中和PDGF的寡聚核酸（叫做aptamer），特異性與PDGF-BB結合。Fovista作為單方在臨床前和臨床試驗中均無(wú)顯著(zhù)療效，但是和VEGF抗體聯(lián)合使用在動(dòng)物模型有協(xié)同效應。在此前一個(gè)449人參與的二期臨床中Fovista和Lucentis 聯(lián)用比單獨使用Lucentis更顯著(zhù)改善視力。這些早期數據令諾華在2014年以2億首付、總值可達10億美元的投入獲得Fovista的美國以外權益。因為L(cháng)ucentis的合作2015年羅氏也加入與諾華分享海外權益。所以這個(gè)產(chǎn)品在幾年前還是風(fēng)光過(guò)一段時(shí)間的。

但這些早期結果未能在三期臨床重現。Fovista去年已經(jīng)失敗兩個(gè)分別叫做OPH1002 和OPH1003的三期臨床。在那兩個(gè)共有1250位AMD患者參加的試驗中, Fovista和Lucentis 聯(lián)用未能顯示比單獨使用Lucentis更有效改善視力，當天Ophthotech股票蒸發(fā)86%。今天Ophthotech雖然又失敗一個(gè)三期，但股票反而上揚6%。一是該哭的都哭的差不多了，二是投資者本來(lái)對這個(gè)試驗沒(méi)報太大期望，現在徹底死心了。這個(gè)產(chǎn)品燒錢(qián)的機會(huì )下降了，公司的1個(gè)多億資金可以投在更有希望的Zimura上面。

理論不一定能轉化成實(shí)踐，二期臨床也并不總是小型三期臨床。有些疾病或靶點(diǎn)有可靠的人體基因學(xué)數據，如果二期臨床顯示可以安全控制靶點(diǎn)活性則三期成功率很高。但是如果疾病太復雜、靶點(diǎn)本身作用不清，必須到三期臨床才能有準確答案，那么二期臨床作用有限。好比訓練比賽與正式比賽的關(guān)系，真正比賽的很多決定因素無(wú)法模擬。這種風(fēng)險高度后置的項目大家都敬而遠之，造成現在即使心血管、糖尿病、中樞神經(jīng)這些市場(chǎng)巨大、也急需新藥的領(lǐng)域也無(wú)人問(wèn)津的局面。如何把風(fēng)險前移是個(gè)重要的技術(shù)難關(guān)。所謂fail early、fail fast說(shuō)到底還是怎么失敗，并不能解決成功率低的問(wèn)題。

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